基因編輯療法又一安全危機

10月27日，基因編輯領域發(fā)生了一場“地震”。

明星公司Intellia Therapeutics股價單日暴跌42.23%，市值蒸發(fā)近半。暴跌的導火索，是一名接受其核心管線NEX-z治療的罕見心臟病患者，出現了嚴重肝損傷，導致兩項三期臨床被緊急暫停。

這已是該藥物年內報告的第二起4級肝毒性事件。與5月底那起無癥狀且自行恢復的肝酶升高不同，這次患者因肝酶和膽紅素同時飆升而住院，觸發(fā)了臨床試驗暫停機制。

安全性問題始終是基因編輯療法頭頂高懸的摩克利斯之劍。Intellia的安全事件甚至引發(fā)了基因編輯藥物肝臟安全性長期以來的擔憂，“帶崩”了整個基因編輯板塊，包括Beam Therapeutics、Prime Medicine等均出現不同程度的下跌。

接下來幾周，對Intellia來說將異常漫長，對基因編輯領域或許又將是一次關于風險認知的集體教育。

/ 01 /又一起嚴重肝損傷

NEX-z并非普通藥物。作為Intellia與再生元合作開發(fā)的核心管線，這款體內基因編輯療法通過LNP遞送技術，將靶向TTR基因的CRISPR/Cas9組合精準送達肝臟，在肝細胞內對突變的TTR基因進行編輯，從而治療甲狀腺素轉運蛋白淀粉樣變性心肌病（ATTR-CM）。

ATTR-CM患者也被叫做“淀粉人”。這是一種罕見且致死的心肌病，平均而言，患者在確診后只能存活2-5年。

雖然屬于罕見病，但ATTR-CM市場規(guī)模也相當可觀。海外分析師預測到2030年，ATTR-CM市場規(guī)模將突破112億美元。在這個廣闊市場中，NEX-z曾被寄予厚望，它代表著“一針治愈”的醫(yī)學夢想。

2025年5月，Intellia公布了nex-z治療ATTR淀粉樣變性伴多發(fā)性神經病的Ⅰ期臨床兩年隨訪數據，結果令人振奮：患者TTR水平顯著持續(xù)降低，臨床癥狀明顯改善。基于這一積極數據，公司迅速推進兩項三期臨床，ATTR-PN原計劃2028年遞交上市申請，ATTR-CM預計2027年初完成入組。

然而，陰影悄然而至。5月底，NEX-z報告在MAGNITUDE試驗中發(fā)生了一起4級的肝轉氨酶升高事件，不過該例不良事件是無癥狀的，無需住院或醫(yī)療干預，患者肝功能指標隨后逐步恢復。

考慮到這些升高是無癥狀的且發(fā)生率較低，nex-z ATTR 淀粉樣變性中的風險/收益平衡仍然有利。分析師繼續(xù)認為 nex-z的TTR敲低效果令人印象深刻，能降低臨床結果不佳的風險。這也使得當時公司股價雖暴跌22%，但隨后成功收復失地，并不斷創(chuàng)下年內新高。

這一次似乎沒有那么樂觀。

9月30日，一名ATTR-CM患者在MAGNITUDE試驗中接受了NEX-z給藥，隨后報告4級肝轉氨酶和總膽紅素升高，目前該患者已住院，正在接受密切監(jiān)測并接受醫(yī)療干預。

Intellia首席執(zhí)行官John Leonard博士透露，這一癥狀組合符合藥物性肝損傷評估標準 “海氏法則”（Hy's law），達到臨床試驗預設的暫停閾值。目前，Intellia表示正在調查該不良事件，并與全球監(jiān)管機構和其他利益相關者合作制定戰(zhàn)略，以使NEX-z恢復注冊。

只不過，接連發(fā)生的肝毒性，導致市場對NEX-z的安全性及Intellia其他管線產生一定的質疑，甚至重新引發(fā)基因編輯藥物肝臟安全性長期以來的擔憂。

/ 02 /其他未知風險

目前，MAGNITUDE試驗已入組650名患者，MAGNITUDE-2試驗入組47名患者，超過450名患者接受過NEX-z給藥。

這也使得，市場不得不愈發(fā)正視持續(xù)出現的安全性事件。

那么，問題究竟出在哪里？

有部分市場人士猜測，可能是與NEX-z使用的載體有關，NEX-z使用LNP技術作為遞送系統(tǒng)，LNP會導致肝酶升高。

對此，Intellia則認為并非LNP的原因，因為該例患者在接受NEX-z給藥數周后才發(fā)生癥狀，與LNP通常引發(fā)的短期肝酶升高特征不符。

然而，這一排除反而指向了更令人不安的可能性，或許問題又指向了CRISPR基因編輯機制本身，又或者其他未知風險。

CRISPR-Cas9的工作原理是在特定位置切斷DNA雙鏈，這一過程本身可能造成細胞損傷。雖然目前已有多種方法評估和量化這類事件，但風險并未完全消除。

更隱蔽的風險可能還有待揭示。這也是市場反應如此激烈，甚至Beam Therapeutics、Prime Medicine等其他基因編輯玩家也出現股價下跌的原因。

對于Intellia來說，接下來好的方向是，其與全球的肝病專家、基因編輯專家和監(jiān)管機構一同，對這例SAE進行徹查。可能的方向包括：該患者是否有特殊的遺傳背景、基礎疾病或合并用藥？是否可以通過降低劑量、優(yōu)化給藥方案或增加預防性用藥來管理風險？

歷史或許能提供一些線索。2022年，Nex-z（當時名為NTLA-2001）的一期試驗中就曾出現酶水平升高的情況。這促使Intellia在后續(xù)研究中增加了一個較低的固定劑量水平（0.7 mg/kg），以應對1.0 mg/kg劑量可能帶來的不良事件風險。

對于ATTR這種致命性疾病，如果能找到風險可控的方法，Nex-z的臨床獲益仍將使天平向“利大于弊”傾斜。

然而，一旦發(fā)現其他風險因素，或許將徹底打亂Intellia的臨床規(guī)劃。目前尚不清楚Intellia需要多長時間才能讓Nex-z重回正軌。John Leonard表示，他只能推測暫停的持續(xù)時間，但補充說，該決議的工作肯定需要“幾周時間”。

今年年初，Intellia曾宣布重大重組，裁減超過四分之一的員工，并停止了NTLA-3001等研究階段項目的工作，轉而將公司資源集中投入到兩個具有巨大近中期價值的晚期項目——Nex-z和lonvoguran ziclumera上，以期在2027年上半年實現首款產品商業(yè)化。

一旦Nex-Z長期停滯，不僅將打亂其商業(yè)化節(jié)奏，也可能加劇其財務壓力，公司現金流僅能支撐至2027年。

從這個角度出發(fā)，對Intellia來說，未來幾周的調查結果，生死攸關。

/ 03 /新藥風險收益比

當科學探索遭遇安全性質疑，商業(yè)世界的反應可能更為直接殘酷。Intellia的股價暴跌再次為我們敲響了警鐘，它折整個基因編輯領域面臨的共同挑戰(zhàn)——如何平衡革命性療法的巨大潛力與不可忽視的安全風險。

對于ATTR患者來說，治療選擇已不再稀缺。輝瑞的Vyndamax通過穩(wěn)定TTR蛋白發(fā)揮作用，Alnylam的RNAi療法則能從基因層面減少TTR的產生，BridgeBio Pharma的治療方案也已獲批，它們通過不同技術路線“關閉”或“抑制”轉甲狀腺素蛋白的不規(guī)則產生。

其中，Alnylam的Amvuttra在新適應癥ATTR-CM獲批后的首個季度，銷售額直接起飛，達到4.92億美元，同比增長114%，更是遠超過分析師約3.65億美元的預期。

Alnylam更是強調這種增長不是曇花一現，未來Amvuttra將成為ATTR-CM一線領導者。由于此次暫停，Intellia 的上市計劃可能延后，給Alnylam 帶來更多時間鞏固市場地位。

回到Nex-z來說，如果是致命性疾病且沒有藥物可用，基因編輯的風險或許可以忍受，然而當安全有效的替代方案已經存在，患者和醫(yī)生可能就不愿承擔額外的未知風險。

這意味著，CRISPR要成為更多罕見病或遺傳病的標準療法，還需要時間積累更多安全數據，其不可逆的DNA編輯特性始終是需要謹慎權衡的關鍵因素。

這其實就是新藥的風險收益比。

這是藥物研發(fā)的一個永恒命題。 CRISPR等前沿科技的潛力固然值得期待，但我們也必須以同等甚至更大的敬畏心，去審視其背后的未知風險。

當然，任何時候，“迎難而上”都是與“創(chuàng)新”相伴同行的品質，我們不能要求藥企在追求創(chuàng)新的同時，還能做到無風險、保守研發(fā)。

畢竟，醫(yī)學的每一次飛躍都伴隨著未知的風險，而真正的進步不在于忽視風險，而在于以敬畏之心駕馭風險。在風險與拯救之間找到那個生命的平衡點。