頭對頭擊敗明星大藥！6款國產創新藥 III 期成功

在國產創新藥崛起背后，頭對頭臨床試驗無疑是最關鍵的試金石。雖然難度和風險很高，但相應的回報也是巨大的。

正如百濟神州澤布替尼，通過頭對頭擊敗伊布替尼，徹底打開了國際市場。今年上半年，澤布替尼全球銷售收入 125.27 億元，同比增長 56.2%。頭頂 BIC 光環，澤布替尼在美國市場的銷售額已經連續兩個季度位居 BTK 抑制劑市場首位，且領先優勢正在擴大，未來有望成為全球最暢銷的 BTK 抑制劑。

在澤布替尼之后，也有不少創新藥正面挑戰明星大藥（2024 年銷售額超過 10 億美元）成功，比如瑪仕度肽（信達）、依沃西單抗（康方）、博度曲妥珠單抗（科倫博泰）、XKH004（麗珠醫藥）等。本文將具體介紹一下這些頭對頭挑戰成功的 III 期臨床試驗，供參考。

瑪仕度肽 vs. 司美格魯肽

今年 10 月 27 日，信達宣布，瑪仕度肽頭對頭司美格魯肽 III 期 DREAMS-3 研究達到主要終點（NCT06184568）。這是全球首個在糖尿病治療領域 GCG/GLP-1 雙受體激動劑與司美格魯肽開展頭對頭比較的 III 期臨床研究。

DREAMS-3 是一項多中心、隨機、開放標簽 III 期臨床研究，入組經單純飲食運動干預伴/不伴二甲雙胍單藥治療血糖、體重控制不佳的中國早期 2 型糖尿病（病程＜10年）合并肥胖受試者349 例。

這些入組受試者平均年齡 42.4 歲，平均病程 1.8 年，平均基線糖化血紅蛋白[HbA1c] 8.02%，平均基線體重 90.47kg，平均基線 BMI=32.98 kg/m2，按照 1：1 比例隨機接受瑪仕度肽 6mg 或司美格魯肽 1mg 治療 32 周（常規治療期）。

完成常規治療期后，原接受瑪仕度肽治療的受試者根據體重達標情況，分配至瑪仕度肽不同劑量繼續治療 24 周（研究擴展期）。主要終點為第 32 周時 HbA1c＜7.0% 且體重較基線下降 ≥10% 的受試者比例。

來源：丁香園 Insight 數據庫

結果顯示，在中國 2 型糖尿病合并肥胖受試者中，第 32 周時，瑪仕度肽組 HbA1c＜7.0% 且體重較基線下降 ≥10% 的受試者比例為48.0%，優效于司美格魯肽組（21.0%，P值＜0.0001）。此外，第 32 周時，瑪仕度肽組和司美格魯肽組 HbA1c 較基線變化均值分別為?2.03% 和 ?1.84%，體重較基線平均百分比降幅分別為10.29% 和 6.00%（P 值均＜0.05）。

安全性方面，研究期間瑪仕度肽整體安全性特征與既往臨床研究一致，未發現新增安全性信號。胃腸道不良反應是最常見的不良事件，多為輕度或中度。

依沃西單抗 VS. 帕博利珠單抗

2024 年 9 月，康方生物在 WCLC 大會上發布了 PD-1/VEGF 雙抗依沃西單藥對比帕博利珠單抗單藥一線治療PD-L1表達陽性（PD-L1 TPS≥1%）的局部晚期或轉移性非小細胞肺癌（NSCLC）的注冊性 III 期臨床研究（HARMONi-2/AK112-303）的重磅研究數據。這是全球首個對比 K 藥取得顯著陽性結果的隨機對照大 III 期研究。

HARMONi-2 入組初治晚期 EGFR/ALK 陰性 NSCLC 患者398 例，隨機接受依沃西單抗 20 mg/kg 或帕博利珠單抗 200 mg Q3W 治療。治療直至疾病進展、毒性不可耐受或治療期滿 24 個月。主要研究終點為 PFS，關鍵次要終點為 OS。

來源：丁香園 Insight 數據庫

結果顯示，在ITT人群中，依沃西組和帕博利珠組的中位 PFS 分別為11.14 個月和 5.82 個月，PFS HR=0.51（P＜0.0001），依沃西治療組的疾病進展/死亡風險降低 49%。

在 ITT 人群中，在 39% 成熟度時進行的 OS 的期中分析（本次分析 α 分配值僅為 0.0001）結果顯示，依沃西對比帕博利珠單抗具有顯著的臨床生存獲益，HR=0.777，降低死亡風險 22.3%。

安全性方面，依沃西整體安全性優異，與既往相關研究保持一致。在鱗狀非小細胞肺癌人群中，依沃西與帕博利珠單抗 ≥3 級 TRAE 發生率相當（22.2% vs 18.7%）。在接受依沃西治療的患者整體生活質量與接受帕博利珠單抗治療的患者相當。

LZM012 VS. 司庫奇尤單抗

今年 7 月，麗珠醫藥宣布，其 1 類創新生物藥 LZM012 用于中重度斑塊型銀屑病治療的 Ⅲ 期 LZM012-III 研究成功達到主要終點。作為中國首個、全球范圍內第二個完成 III 期臨床試驗的 IL-17A/F 雙靶點抑制劑，LZM012 在本項研究中直接采用頭對頭研究設計，對標司庫奇尤單抗。

LZM012-III 研究共納入925 例受試者，按 1:1:1 比例接受 LZM012 320mg Q4W、LZM012 12 周前 Q4W→12 周后 Q8W、司庫奇尤單抗 300mg，持續 4 周（第 0、1、2 和 3 周），之后（第 4 周開始）Q4W，治療期 52 周。

研究主要終點為第 12 周 PASI 100 應答率，次要研究終點包括第 52 周 PASI 100 應答率、第 12 周 PASI 90、sPGA0/1 應答率、第 4 周 PASI 75 應答率等。

來源：丁香園 Insight 數據庫

結果顯示，LZM012 組第 0 周給藥 1 次后第 4 周 PASI 75 應答率即可達65.7%，司庫奇尤對照組 W0/1/2/3 給藥，第 4 周 PASI 75 應答率為 50.3%，即LZM012 僅需首次一針即可獲得高于司庫奇尤四針方案的應答率。LZM012 組第 12 周 PASI 100 應答率為49.5%，司庫奇尤對照組為 40.2%；LZM012 組第 12 周 PASI 90 和 sPGA0/1 應答率＞80%，PASI 75 應答率＞95%。

LZM012 320 mg Q4W 和 320 mg Q8W 兩種維持給藥方案下，銀屑病患者可持續提升獲益，第 52 周 PASI 100 應答率分別為75.9% 和 62.6%，司庫奇尤 300 mg Q4W 的數據為 61.6%。

安全性方面，短期和長期安全性數據均顯示 LZM012 與對照組各類不良事件發生率相當，不良事件譜相似。

博度曲妥珠單抗 VS. 恩美曲妥珠單抗

今年 10 月中下旬，科倫博泰在 ESMO 大會上公布了博度曲妥珠單抗頭對頭對比恩美曲妥珠單抗的 III 期 KL166-Ⅲ-06 研究數據。

KL166-Ⅲ-06 是一項隨機、開放、對照、多中心Ⅲ期臨床試驗，旨在評估博度曲妥珠單抗對比 T-DM1 在既往接受過曲妥珠單抗和紫杉類藥物治療的HER2 陽性不可切除或轉移性乳腺癌患者中的有效性和安全性。

研究共納入365 例患者，按 1:1 隨機分組接受博度曲妥珠單抗或 T-DM1 治療，主要終點為盲態獨立中心評審（BICR）評估的 PFS，次要終點為 OS、研究者評估的 PFS、安全性等。

來源：丁香園 Insight 數據庫

結果顯示，博度曲妥珠單抗組的mPFS 為 11.1 個月(vs. T-DM1 組 4.4 個月)，顯著降低 61% 的疾病進展或死亡風險（HR 0.39, 95%CI 0.30-0.51, p < 0.0001），且在所有亞組中均觀察到一致的獲益趨勢。

客觀緩解率（ORR）高達 76.9%（vs. T-DM1 組 53.0%)，在既往接受過 1L 治療的患者人群中，博度曲妥珠單抗組 ORR 高達 77.4%。

安全性方面，博度曲妥珠單抗總體安全性可管理，最常見的≥3 級不良事件（TRAEs）為眼部相關不良反應，主要表現為角膜疾病、干眼癥和視物模糊等；而 T-DM1 組最常見的≥3 級 TRAEs 包括血小板計數下降和中性粒細胞減少等。

與 T-DM1 相比，博度曲妥珠單抗在血液學毒性（如血小板減少）、肝毒性（轉氨酶升高）以及間質性肺病/肺炎（ILD/p）的發生率上更低，且胃腸道耐受性良好。

DB-1303 VS. 恩美曲妥珠單抗

今年 9 月 5 日，映恩生物宣布，經獨立數據監察委員會評估，與對照組相比，DB-1303/BNT323 用于既往接受曲妥珠單抗和紫杉烷類治療的HER2 陽性不可切除或轉移性乳腺癌患者的 III 期臨床試驗已達到 PFS 主要研究終點。

這是一項在中國進行的隨機、對照、開放標簽、多中心的 III 期臨床試驗，旨在評估 DB-1303 相較于 T-DM1 在既往接受曲妥珠單抗和紫杉烷類治療的 HER2 陽性不可切除或轉移性乳腺癌患者中的療效和安全性。

該研究共入組 228 例受試者，隨機分組接受 DB-1303 Q3W 和恩美曲妥珠單抗 Q3W 治療。主要終點是 BICR 根據 RECIST v1.1 標準評價的 PFS。次要終點包括 OS、研究者評估的 PFS 等。具體數據尚未公布。

BAT5906 VS. 雷珠單抗

今年 6 月，百奧泰宣布，AT5906（一款重組人源化單克隆抗體創新藥物）對比雷珠單抗用于新生血管性年齡相關性黃斑變性（w-AMD）的關鍵注冊 III 期臨床成功達到預設的主要研究終點（CTR20221092）。

這是一項隨機、雙盲、平行對照的 III 期臨床試驗，旨在比較 BAT5906 與雷珠單抗在 w-AMD 患者中的臨床療效和安全性。該研究共入組488 例受試者，主要終點是與基線相比，兩組受試者研究眼第 52周最佳矯正視力（BCVA）的變化值。

結果顯示，該研究達到主要終點，其中 BCVA 自基線至第 52 周提高 >15 個字母的受試者比例，BAT5906 組顯著優于雷珠單抗對照組，即BAT5906 治療后患者療效非常明顯的比例顯著高于雷珠單抗。

黃斑中心凹視網膜厚度（CRT）自基線至第 52 周的變化值，BAT5906 組顯著優于雷珠單抗對照組，即BAT5906 抑制視網膜新生血管滲漏或降低炎癥活躍程度明顯優于雷珠單抗。

來源： Insight 數據庫

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