國產組合，刷新一線治療UC東亞人群OS歷史

瞪羚社

自Padcev+K藥突破尿路上皮癌一線治療起，ADC+IO便成為全球創新藥開發的下一個趨勢，但誰能想到，繼“P+ K”之后，全球在ADC+IO三期注冊臨床中再次取得突破的，是一對國產的組合。

10月19日，榮昌生物一項維迪西妥單抗（RC48）聯合特瑞普利單抗（PD-1）對比化療一線治療HER2表達局部晚期或轉移性尿路上皮癌（UC）的三期研究RC48-C016亮相ESMO，研究達到無進展生存期（PFS）和總生存期（OS）雙重主要終點，PFS達到13.1個月，OS達到31.5個月，結果具備顯著統計學差異和重大臨床獲益，同時這一研究數據也刷新了一線治療UC純中國人群的OS記錄。

這項數據的重磅性尤為引人矚目，一是該研究以“最新突破性研究”口頭報告的形式進行展示，而且是中國泌尿腫瘤領域注冊研究首次榮登ESMO大會主席論壇；二是該研究同步全文在線發表于《新英格蘭醫學雜志》（NEJM），這代表該研究數據突破性獲得全球頂刊的認可。

維迪西妥單抗過去國內獲批的胃癌、尿路上皮癌、乳腺癌均處中后線治療，如今獲得RC48-C016研究的重磅加持，將開啟一線治療的遠大征程，商業化加速可期。

01、全維度突破的療效數據

早在2022版中國臨床腫瘤學會（CSCO）指南就已將“維迪西妥單抗+特瑞普利單抗”列為一線治療HER2表達（IHC 1+/2+/3+）晚期/轉移性UC的III級推薦，隨著RC48-C016研究的公布，該組合在指南的地位將進一步提升。

RC48-C016研究真正重磅性在于，這是全球首個HER2 ADC聯合PD-1取得確證性碾壓式優效的一線治療UC數據。

RC48-C016是一項隨機對照、中國多中心的III期臨床，針對初治且存在HER2表達（HER2 IHC 1+/2+/3+）的晚期UC患者，對照組為吉西他濱聯合順鉑/卡鉑（這也是過去近40年的一線治療方案），主要雙終點為PFS和OS，而次要終點包括DCR、ORR等。

在PFS層面，維迪西妥單抗+特瑞普利單抗治療組畫出了一條非常漂亮的曲線，mPFS達到13.1個月，顯著優于對照組的6.5個月，mPFS相比含化療實現了翻倍，0.36的HR也展出這一項數據的統計學顯著性；

在腫瘤領域的金標準OS層面，維迪西妥單抗+特瑞普利單抗組合也將mPFS的顯著優勢轉化為了mOS的顯著獲益，治療組mOS為31.5個月，同樣顯著優于對照組的16.9個月，仍然能夠取得較含化療高出近一倍的OS，0.54的HR便覽全球歷史注冊三期臨床也是出類拔萃的存在。

不僅在研究主要雙終點中表現出色，維迪西妥單抗+特瑞普利單抗組合的ORR、DCR也同樣過硬。治療組76.1%的ORR遠超對照組的50.2%，治療組DCR則是高達91.4%，遠超對照組的77.6%。

值得注意的是，在所有預設亞組中，mPFS、mOS獲益普遍一致，無論患者內臟轉移狀態如何、是否使用順鉑、PD-L1的表達水平高低、HER2表達水平高低等，這代表維迪西妥單抗+特瑞普利單抗這一組合巨大的療效與市場潛力，未來有望寫入指南作為一線治療UC全人群推薦。

無論是比較一線治療UC的歷史標準治療方案，還是對比現有的Padcev+K藥新方案，維迪西妥單抗+特瑞普利單抗組合的數據都是非常能打的。

過去幾十年國內UC一線治療以“含鉑化療”為主，包括吉西他濱+順鉑（GC）、MVAC等方案，能耐受順鉑的患者ORR約40-50%，mOS為14-15個月；不能耐受順鉑的患者，以吉西他濱+卡鉑為主，療效更有限，維迪西妥單抗+特瑞普利單抗在RC48-C016研究對老標準治療方案展現出了確證碾壓式的療效。

另一邊， Padcev+ K藥在一線治療UC的EV-302研究中顯著延長OS（31.5月 vs 16.1月）與PFS（12.5個月 vs 6.3個月），維迪西妥單抗+特瑞普利單抗顯著延長OS（31.5月 vs 16.9月）和PFS（13.1個月 vs 6.5個月），在非頭對頭比較下與其不相伯仲。

值得注意的是， Padcev+ K藥獲得CDE批準是基于全球多中心研究EV-302，該試驗入組886名患者（其中僅有176名東亞人群患者），而RC48-C016是一項中國的多中心臨床，484名患者全部為中國患者。至少從人群來看，RC48-C016研究提供了更扎實的東亞人群數據，為維迪西妥單抗+特瑞普利單抗組合對中國一線UC患者臨床獲益有更充分的證據。

02、HER2與Nectin4之辨？

不可否認，有Padcev+K藥珠玉在前，而Nectin4在UC的表達量高達90-97%，自然會有觀點認為HER2 ADC在競爭中吃虧或維迪西妥單抗+特瑞普利單抗組合在后續競爭存在壓力，但這顯然有失公允。

維迪西妥單抗+特瑞普利單抗組合具備十足差異化優勢，這源于RC48-C016研究扎實和確證數據支持。

值得注意的是，HER2表達在中國UC人群中同樣較高，研究顯示：HER2高表達（免疫組化IHC 2+或3+）率為58.4%，此外還有23%的患者為HER2低表達（IHC 1+），合計表達率超過81%。

聚焦RC48-C016研究入組患者的基線，入組患者不僅包括了376名HER2中高表達的患者，還包括108名HER2低表達（IHC 1+）。可以看到，HER2低表達患者亞組mPFS為12.3個月（HR=0.42），與HER2中高表達患者亞組的13.1個月（HR=0.34）差距較小，而在OS層面降低死亡風險概率被進一步拉近，HER2低表達患者亞組OS為26.2個月（HR=0.55），HER2中高表達患者亞組31.5個月（HR=0.54）。

HER2中高表達患者和HER2低表達患者亞組的HR對比結果表明，維迪西妥單抗+特瑞普利單抗組合不僅能夠使HER2中高表達患者臨床獲益，大量HER2低表達的患者也能從中獲益，這提示該組合可覆蓋HER2中高低表達全線人群治療，并且有望成為“P+K”之外的另一種差異化治療選擇。

另外，維迪西妥單抗+特瑞普利單抗組合展現出優異的安全性，在治療期間對提升患者的生存質量更為友好。

RC48-C016研究中，維迪西妥單抗+特瑞普利單抗治療組≥3級治療相關不良事件總體發生率僅為55.1%，顯著低于對照化療組的86.9%。聯合組主要不良事件包括肝臟指標升高（AST、ALT）與周圍變，大部分不良事件為1-2級；而對照化療組的不良反應為血液毒性，且3-4級血液學毒性發生率較高，包括貧血、中性粒細胞減少、白細胞減少和血小板減少。反觀 Padcev+K藥組合全球注冊性研究EV-302中，聯合治療組≥3級治療相關不良事件發生率為55.9%（對照化療組為69.5%），主要不良反應為皮膚反應（15.5%）、周圍變（6.8%）和高血糖（6.1%）等。

神經病

神經病

還有一些值得注意的關鍵安全性指標，維迪西妥單抗+特瑞普利單抗聯合治療組因治療相關不良事件而導致停藥的比例為12.3%，而EV-302研究是21.9%；維迪西妥單抗+特瑞普利單抗聯合治療組中因不良事致死的有3例患者（1.2%），這一比例在同類患者屬于極低水平，而EV302研究的不良事件致死率為3.9%。

仍然值得注意的是， Padcev +K藥組合因為引起嚴重甚至致命的皮膚不良反應被FDA賦予黑框警告，一定程度限制了該組合藥物的應用。

如此看來，維迪西妥單抗+特瑞普利單抗組合有望憑借更低的不良反應率和更低的停藥率，為患者提供更優的生存質量，同時也將成為與Padcev+K藥組合分庭抗禮的一線UC差異化治療選擇。

03、聯用PD-1，維迪西妥單抗插上翅膀

目前，榮昌生物的維迪西妥單抗在國內獲批三個適應癥，包括既往接受2種系統化療的HER2高表達的胃癌患者、既往接受過含鉑化療HER2高表達UC患者和既往接受過曲妥珠單抗和紫杉類藥物治療的HER2陽性含肝轉移的乳腺癌患者，可以看到這些適應癥普遍為二線三線等中后線適應癥，影響了維迪西妥單抗商業化放量速度和市場空間。

以尿路上皮癌為例，資料顯示其發病率位列全球第十大腫瘤，僅歐美、日本、中國等主要市場，每年新發的一線尿路上皮癌患者就有8.7萬例，二線及以上尿路上皮癌患者有4.7萬例。

榮昌生物的維迪西妥單抗聯合特瑞普利單抗治療一線HER2全表達的UC已經在今年7月遞交上市申請，有望在2026H1獲得CDE批準（增加新適應癥），從一線晚期UC患者是二線患者的1倍的數據看，該組合獲批后不僅僅是為維迪西妥單抗擴充UC適應癥200%的市場，考慮到聯合用藥患者生存期有一個巨大的飛躍（用藥時間同步拉長），屆時維迪西妥單抗商業化增量可能會顯著增加。

同樣， Padcev+ K藥組合在獲得FDA批準一線晚期UC后Padcev的銷售曲線也可以作為一個直觀的參照。Padcev首個獲批適應癥為既往接受過含鉑化療和PD-1/L1抑制劑晚期UC患者（2019年12月），2022年該藥物銷售約4.5億美元。直到2023年4月FDA加速批準Padcev+K藥的組合療法一線治療不適于接受含順鉑化療的UC患者，Padcev銷售突飛猛進，2023-2024年及2025H1全球銷售額分別為10.3億美元、15.88億美元、10.3億美元。

待到維迪西妥單抗聯合特瑞普利單抗國內一線治療UC獲批，維迪西妥單抗復制Padcev的銷售放量路徑，是大概率事件。

從榮昌生物對ADC+IO聯用布局來看，我們不妨對公司在下一代免疫治療市場占據一部分可觀的市場份額有更多的期待，一方面維迪西妥單抗聯合特瑞普利單抗海外三期正在由合作伙伴輝瑞推進，公司海外市場的預期完全未導入；另一方面，公司除了維迪西妥單抗聯用PD-1在推進外，間皮素ADC管線RC88聯合PD-1也在進行多項實體瘤的二期臨床探索，并且公司的CLDN18.2 ADC管線RC118在ESMO上已經讀出聯用PD-1/VEGF管線RC148治療晚期胃癌的數據，ORR為 52.4%，DCR為 95.2%，表現同樣出色。

結語：維迪西妥單抗聯合特瑞普利單抗在一線晚期UC患者中的大獲全勝不僅對榮昌生物而言有著重大商業價值，同時也創造了國產ADC+IO組合刷新一線治療UC東亞人群PFS、OS的紀錄。而我們相信，維迪西妥單抗+特瑞普利單抗組合的成功，只是榮昌生物在ADC +IO長期布局的第一戰果，還有更多更優異、更突破性的聯用布局和數據讀出將接踵而來，將公司帶上一個全新的高度。