餓肚子，不僅能減肥，壽命還能延長53%？！

如今，“管住嘴”成了年輕人之間的新型修行。不少人早已把晚飯戒掉，把奶茶拉黑，把炸雞視作洪水猛獸。大家一邊嚼著菜葉子，一邊在社交平臺上打卡“熱量赤字”。 有人調侃“餓到眼冒金星，也要瘦成一道閃電”，仿佛只要忍住那口美味，就能贏得更輕盈的人生。

餓出輕盈，

還能餓出“長壽基因”？

但這種“饑餓修行”不光能換來體重秤上更小的數字，竟然還可能延長壽命，近日，美國貝勒醫學院研究團隊發表于

Science

事情得從一個叫LIPL-4的基因說起，它能啟動溶酶體的脂解反應，也就是分解脂肪、清理細胞垃圾的過程。當研究人員讓線蟲的腸道中過表達溶酶體酸性脂肪酶（LIPL-4）后，它們的壽命顯著延長。

更令人瞠目結舌的是，這種“延壽特權”居然還傳給了它們的后代。

這下就有意思了，明明基因沒變，后代為什么也能“繼承”長壽？原來答案可能藏在表觀遺傳學里，這是一種“不改基因序列，卻能改寫命運”的分子機制。

通過對比

lipl-4

進一步的分析揭示了關鍵角色——一個名為his-71的基因。它編碼組蛋白變體H3.3。與傳統的H3不同，H3.3不依賴DNA復制就能被整合進染色質，而且更容易在K79位點被打上甲基化印記，這讓它成為基因表達調控的“靈敏開關”。

換句話說，這是一種高度特異性的激活，就像溶酶體脂解信號專門點亮了his-71這盞“延壽明燈”。

這說明，H3.3變體HIS-71是溶酶體脂解與長壽之間的核心紐帶，沒有它，延壽效應就難以實現。

事實上，這一“長壽信號”并非只停留在腸道。進一步分析顯示，腸道中過表達的

lipl

-4

his

-71

his

然而，光是把H3.3運送到生殖系還不夠，它還需要被打上關鍵的“甲基化印記”。這一任務由名為DOT-1.3的甲基轉移酶完成。它專門在生殖系中表達，為H3.3的K79位點添加甲基標簽。當DOT-1.3被敲除時，LIPL-4帶來的延壽效應立刻減弱，H3K79的甲基化水平也明顯下降；而只要在生殖系中恢復DOT-1.3的表達，壽命延長就能完全恢復。

由此，一個精妙的跨組織信號鏈條被揭示出來：腸道首先感知代謝信號，并產生HIS-71；HIS-71借助卵黃蛋白“搭便車”進入生殖系；在生殖系中，DOT-1.3為HIS-71打上H3K79甲基化的“長壽印記”。這種印記隨生殖細胞傳遞給下一代，從而實現壽命的跨代延長。

不過，溶酶體在通過表觀遺傳調控實現跨代壽命延長這件事上，可不僅僅依賴于LIPL-4的激活，而是響應各種代謝信號。當研究人員把raga-1這個調控溶酶體mTORC1的關鍵蛋白被敲低時，線蟲體內的his-71會立即被激活，而抑制mTORC1本身就已知能延長壽命。

同樣地，把能量感知蛋白AMPK特異性錨定于溶酶體上（aak-2 lyso-Tg），激活它的功能，也能像接力棒一樣，把“長壽信號”通過his-7和H3K79甲基化傳給后代。

而且在自然條件下，這一機制也會被“饑餓”激活——當線蟲在幼蟲期經歷6天的饑餓后，它們成年后的壽命平均延長19%。如果his-71或dot-1.3缺失，這種“饑餓加成”立刻消失。可見，饑餓本身就是觸發LIPL-4表達、“點燃”HIS-71和H3K79甲基化的天然信號。

換句話說，溶酶體不僅能在體內感知代謝信號，還能通過DOT-1.3給HIS-71打上“長壽印記”，把這個信號傳遞到下一代。它可能是生物應對環境壓力（比如饑餓）的一種進化策略，讓下一代也能繼承“長壽優勢”。

總的來說，這項研究揭示了，饑餓通過激活溶酶體代謝途徑，增加組蛋白H3.3變體的表達和其在K79位點的甲基化，從而延長壽命并實現這一效應的跨代傳遞。

饑餓感本身，還能重塑免疫

其實，饑餓的“魔法”不只發生在細胞和基因里，大腦也加入了“指揮行列”。

此前，曼徹斯特大學的研究團隊發表于

Science Immunology

通常人們認為，饑餓或進食狀態下，營養物質的變化——比如葡萄糖和氨基酸水平的波動——會通過調節各器官的代謝活動，間接影響免疫系統的運作。然而，這項研究卻顛覆了這一傳統認識：大腦對“餓”與“飽”的感知，本身就能直接左右外周免疫細胞的動態，而這一切與身體的能量狀態并無直接關系。

這一發現，源自研究者們對一個長期未解現象的好奇。當人類或小鼠禁食超過約20小時后，血液中一種名為Ly6CHi的單核細胞會明顯減少。這類細胞堪稱免疫系統的“急先鋒”，在感染或組織損傷時，它們會第一時間趕赴現場，清除病原體和受損組織。但在動脈粥樣硬化、代謝綜合征乃至部分癌癥等慢性炎癥狀態中，這些細胞常常“出力過猛”，造成組織損傷，反而加重病情。

于是研究者們提出了關鍵問題：Ly6CHi細胞減少，究竟是因為體內“糧草”不足，免疫系統不得不“節衣縮食”？還是因為大腦在感知到饑餓后，主動發出某種“抑制信號”？

為了破解這個謎團，他們決定直搗“中樞”，目標是下丘腦中的AgRP神經元，也就是大腦中“饑餓感”的主要制造者。當研究者通過化學遺傳學手段激活這些神經元，令小鼠產生“假性饑餓”時，短短4小時內，小鼠血液中Ly6CHi單核細胞數量便顯著下降。

也就是說，即便營養并未真正匱乏，僅憑“大腦以為自己餓了”，免疫系統就會迅速作出反應。

為了驗證這種作用是否可逆，研究者又進行了相反的實驗。他們在禁食狀態的小鼠體內激活了另一類掌管“飽腹感”的神經元——POMC神經元。結果發現：盡管小鼠并未進食、血糖依然偏低，但一旦POMC神經元被激活，Ly6CHi單核細胞的數量立刻回升。仿佛身體“誤以為吃飽了”，便放松戒備，讓這些原本被抑制的免疫細胞重新上線。

由此可見，AgRP神經元確實是驅動免疫細胞變化的關鍵樞紐。它們一旦被激活，Ly6CHi單核細胞的數量立即下降；而當它們被“關閉”，情況則截然相反。研究人員讓AgRP神經元被抑制的小鼠經歷一夜禁食，結果這些小鼠表現出明顯的“食欲缺乏”，幾乎失去了正常的饑餓反應。而在禁食20小時后，這些小鼠血液中的Ly6CHi單核細胞數量不僅沒有減少，反而增加了。

換言之，沒有AgRP神經元的指揮，免疫系統就不會像往常那樣在饑餓時“降檔運行”。免疫系統對饑餓的反應，并非被動地受能量匱乏所驅動，而是大腦中樞的主動調控結果。

那么，深藏于顱內的AgRP神經元，究竟是如何“遠程操控”外周免疫系統的呢？研究團隊進一步追蹤信號通路，發現這些神經元通過交感神經系統與肝臟進行溝通。當AgRP神經元被激活時，它們通過交感神經抑制肝臟的mTOR信號通路，從而減少趨化因子CCL2的分泌。CCL2是招募Ly6CHi單核細胞的重要信號分子，當它的水平下降時，這些免疫細胞的數量也隨之減少，免疫反應因而被調節。

總體而言，這項研究揭示了一個引人深思的事實：饑餓不僅是胃的“吶喊”，更是一場由大腦精心策劃的“全身總動員”。AgRP神經元一方面驅動我們尋找食物、補充能量，是生存本能的“發動機”；另一方面，它們又能跨越能量狀態的限制，獨立地調節免疫系統的運作節奏。

看來，餓一餓肚子，不僅能讓自己活得更久，還能把這份長壽的“大禮包”傳給子孫后代。而且，饑餓還能給免疫系統“一鍵重啟”，讓身體的防御機制變得更加靈活高效～

仍需指出的是，研究[1]基于線蟲模型，研究[2]基于小鼠模型，在人類中的普適性仍需進一步驗證。

參考資料：

[1]Qinghao Zhang et al. ,Lysosomes signal through the epigenome to regulate longevity across generations.Science389,1353-1360(2025).DOI:10.1126/science.adn8754

[2]Cavalcanti de Albuquerque JP, Hunter J, Domingues RG, Harno E, Worth AA, Liguori FM, D'Alessio A, Aviello G, Bechtold D, White A, Luckman SM, Hepworth MR, D'Agostino G. Brain sensing of metabolic state regulates circulating monocytes. Sci Immunol. 2025 Apr 4;10(106):eadr3226. doi: 10.1126/sciimmunol.adr3226. Epub 2025 Apr 4. PMID: 40184437.