STTT | 曹彬教授團隊等首次揭示Ninjurin-1 在甲型流感病毒感染期間的重要作用

9月23日，中日友好醫(yī)院教授曹彬教授團隊在《信號轉(zhuǎn)導與靶向治療》（Signal Transduct Target Ther）（Q1，IF 52.7）發(fā)表了一項“Ninjurin-1 mediates cell lysis and detrimental inflammation of PANoptosis during influenza A virus infection”研究。該研究首次揭示了NINJ1蛋白在甲型流感病毒（IAV）感染引發(fā)致命性炎癥反應中的關鍵作用。

由于季節(jié)性流行和偶發(fā)性大流行，流感病毒對全球健康造成了重大負擔。病毒感染會觸發(fā)宿主細胞多種形式的程序性細胞死亡，如細胞凋亡（apoptosis）、焦亡（pyroptosis）和壞死性凋亡（necroptosis）。近年來，一種新的細胞死亡模式——PANoptosis 被發(fā)現(xiàn)，它整合了上述多種細胞死亡途徑的特征，在病毒感染等病理過程中發(fā)揮關鍵作用。甲型流感病毒（IAV）可誘導ZBP1介導的泛凋亡（PANoptosis），目前對于調(diào)節(jié) PANoptosis 的分子機制以及其在 IAV 感染引發(fā)的炎癥反應中的作用尚不清楚。Ninjurin-1 是一種細胞表面黏附分子，在炎癥和細胞死亡過程中可能具有潛在作用，但其在 IAV 感染中的具體功能有待深入研究。

研究方法

本文采用了多種實驗方法來研究NINJ1在IAV感染中的作用。

體外實驗使用小鼠骨髓來源的巨噬細胞（BMDMs）、iBMDMs、THP-1細胞和A549細胞進行IAV感染實驗。通過免疫印跡、交叉連接實驗、銀染色和細胞活力測定等方法，分析NINJ1的表達和功能。

體內(nèi)實驗在小鼠模型中，通過鼻內(nèi)感染IAV，觀察NINJ1敲除小鼠的生存率、肺部病理變化和炎癥因子水平。使用流式細胞術分析支氣管肺泡灌洗液（BALF）中的免疫細胞組成。

單細胞RNA測序（scRNA-seq）分析IAV感染小鼠肺組織和COVID-19患者BALF樣本中的NINJ1表達模式，評估其與疾病嚴重程度和炎癥反應的關系。

實驗設計

數(shù)據(jù)收集收集IAV感染小鼠肺組織和COVID-19患者BALF樣本的單細胞RNA測序數(shù)據(jù)，分析NINJ1的表達模式。

樣本選擇選擇不同劑量IAV感染的小鼠和不同嚴重程度的COVID-19患者，確保樣本具有代表性。

參數(shù)配置在體外實驗中，使用不同MOI（感染復數(shù)）的IAV感染細胞，分析NINJ1的表達和功能。在體內(nèi)實驗中，使用不同劑量的IAV感染小鼠，觀察其生存率和病理變化。

研究結(jié)果

NINJ1在IAV感染中的表達IAV感染后，NINJ1在肺組織中的表達顯著增加，特別是在髓系細胞中。高劑量IAV感染導致NINJ1表達更為顯著。

NINJ1與PANoptosis的關系NINJ1的寡聚化與PANoptosis的發(fā)生高度同步，激活任何PANoptosis通路（如凋亡、壞死性凋亡或焦亡）均可誘導NINJ1寡聚化。

NINJ1在細胞裂解和炎癥中的作用NINJ1介導IAV誘導的細胞裂解和DAMPs（損傷相關分子模式）及IL-1β的釋放，但不影響細胞死亡的進程。NINJ1缺失顯著減少了細胞裂解和炎癥因子的釋放，但不影響細胞死亡。

NINJ1在體內(nèi)的作用NINJ1缺失小鼠在IAV感染后表現(xiàn)出更好的生存率、減輕的肺部病理和降低的炎癥反應。NINJ1在COVID-19患者中的表達也與疾病嚴重程度和炎癥反應相關。

研究結(jié)論

本研究首次揭示了 Ninjurin-1 在甲型流感病毒感染期間的重要作用。Ninjurin-1 通過介導 PANoptosis 導致細胞裂解，并引發(fā)過度的有害炎癥反應，從而加重了甲型流感病毒感染引起的肺部損傷和疾病嚴重程度。這些發(fā)現(xiàn)為深入理解甲型流感病毒感染的發(fā)病機制提供了新的視角，并且 Ninjurin-1 可能成為開發(fā)治療甲型流感病毒感染及相關炎癥性疾病的新靶點和生物標志物。

本期編輯：Double