1區Top植物醫學：五味子提取物通過VDAC1/Grp75/IP3R介導的MAMs穩定和凋亡-自噬調節減輕糖尿病腎病

【文章題目】

Schisandra chinensis mixture attenuates diabetic kidney disease via VDAC1/Grp75/IP3R-mediated MAMs stabilization and apoptosis-autophagy regulation

五味子提取物通過VDAC1/Grp75/IP3R介導的MAMs穩定和凋亡-自噬調節來減輕糖尿病腎病

【摘要】

背景：糖尿病腎病（DKD）是終末期腎病的主要誘因，其發病機制與線粒體功能障礙引發的腎小管損傷密切相關。在糖尿病腎小管損傷中，線粒體相關膜（MAMs）負責協調細胞凋亡和自噬過程。雖然五味子提取物（SM）具有腎臟保護作用，但其通過維持MAMs完整性來對抗高血糖誘導的腎小管細胞死亡和纖維化的具體機制仍不明確。

目的：本研究旨在探討SM是否通過恢復高糖（HG）條件下MAMs完整性來緩解腎纖維化，從而調控腎小管細胞凋亡和自噬。

方法： 通過高脂/高糖飲食和鏈脲佐菌素注射誘導Sprague-Dawley大鼠發生糖尿病腎病（DKD），隨后給予SM (1.5/3/6 g/kg/d)）進行為期12周的治療。檢測腎功能指標、損傷標志物及組織病理學特征，采用免疫組化定位 、蛋白質印跡定量和TUNEL檢測評估細胞凋亡、自噬及纖維化程度。通過超微結構和分子分析評估線粒體-內質網相互作用及膜附屬器完整性。體外實驗通過慢病毒介導的膜附屬器完整性調控驗證SM的保護機制，采用超高效液相色譜/串聯質譜（UPLC-MS/MS）分析SM血清成分。

結果：在糖尿病腎病（DKD）大鼠模型中，補骨脂素（SM）治療可恢復線粒體-內質網超微結構及耦合功能，具體表現為線粒體相關膜（MAMs）錨定蛋白相互作用增強。SM劑量依賴性改善腎功能，減輕腎小管細胞凋亡，恢復高糖誘導的自噬功能障礙，并緩解纖維化。在高糖刺激的HK-2細胞中，SM同樣能恢復線粒體與內質網的鄰近關系，并抑制纖維化標志物。慢病毒模型進一步證實，SM通過維持MAMs完整性來減輕腎小管損傷。超高效液相色譜-質譜聯用技術鑒定出SM的主要血清成分（如五味子乙素C），但本研究未對其個體生物活性進行評估。

結論：SM通過VDAC1-Grp75-IP3R軸破壞DKD的MAMs完整性，調節高糖刺激腎小管細胞的凋亡和自噬，改善線粒體功能，抑制 纖維化進展。

關鍵詞：糖尿病腎病; 五味子混合物；線粒體相關膜；凋亡；自噬

【研究的方法框架】

【結果部分】

1. SM對DKD大鼠一般狀況、腎功能和腎小管損傷標志物的影響

2. SM對DKD大鼠腎病理損傷的改善效果

3. SM對DKD大鼠腎小管細胞凋亡、自噬和纖維化的影響

4.SM對DKD大鼠腎小管MAMs完整性的影響

5. SM對DKD大鼠腎小管線粒體功能的影響

6. HG誘導和含SM血清干預條件的測定

7. 含SM的血清恢復了HG刺激細胞中MAMs的完整性和線粒體功能

8. 含SM的血清通過保持MAMs的完整性來緩解HG誘導的VDAC1-IP3R斷裂

9. 含SM的血清通過維持MAMs的完整性來減輕HG誘導的HK-2細胞損傷

10. 在含SM的血清中鑒別潛在治療物質

【結論】

綜上，SM通過VDAC1-Grp75-IP3R軸維持MAMs完整性，從而改善糖尿病腎小管損傷，緩解高血糖誘導的細胞凋亡和自噬失調，恢復線粒體動力學和功能，并減輕腎臟纖維化，如體內和體外綜合證據所示。

注：本文原創表明為原創編譯，非聲張版權，侵刪！

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