模擬目標(biāo)試驗(yàn)：?SGLT2i治療糖尿病合并CVD患者的真實(shí)世界獲益（IF=10.6）

2025 年 9 月 30 日，《 Cardiovascular Diabetology 》（ IF=10.6 ）發(fā)表了一篇模擬目標(biāo)試驗(yàn)，在真實(shí)世界中評(píng)估了 SGLT2i 治療 2 型糖尿病合并心血管疾病患者的療效。研究顯示：真實(shí)世界中，與 DPP4i 相比，該患者群體持續(xù)使用 SGLT2i 能夠有效降低主要不良心血管事件、心衰住院、心血管疾病死亡及全因死亡的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)；SGLT2i在真實(shí)世界人群中的絕對(duì)獲益大于臨床試驗(yàn)中意向性治療分析的估計(jì)值。

原文鏈接： https://cardiab.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12933-025-02924-0

研究背景

鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白-2抑制劑（SGLT2i）已成為2型糖尿病（T2D）合并已確診心血管疾病（CVD）患者降低心血管風(fēng)險(xiǎn)的基石療法。許多隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT）已證明SGLT2i能顯著降低心血管結(jié)局事件。但研究結(jié)果向真實(shí)世界實(shí)踐的轉(zhuǎn)化依然充滿挑戰(zhàn)。

近來的方法學(xué)進(jìn)展可以穩(wěn)健地估計(jì)絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)、風(fēng)險(xiǎn)差異以及持續(xù)的治療效果，提供比以往依賴風(fēng)險(xiǎn)比（HR）的傳統(tǒng)模型更具臨床可解釋性的藥物有效性衡量指標(biāo)。

本研究利用丹麥全國性登記數(shù)據(jù)，在真實(shí)世界中對(duì)比持續(xù)使用SGLT2i與DPP4i的長(zhǎng)期心血管影響。研究于真實(shí)世界中納入與EMPA-REG試驗(yàn)相似的人群，比較RCT與真實(shí)世界的結(jié)果，并采用先進(jìn)的因果推斷方法報(bào)告絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)和風(fēng)險(xiǎn)差異，以提供臨床可解釋的估計(jì)值。

研究方法

研究數(shù)據(jù)來自丹麥全國性登記數(shù)據(jù)，包括七個(gè)登記庫。納入2013-2021年首次開具SGLT2i或DPP4i處方的、滿足EMPA-REG試驗(yàn)納排標(biāo)準(zhǔn)的患者（詳見下圖）。基線數(shù)據(jù)（1993-2022年）中，個(gè)體處方中必須僅包含一個(gè)種類的藥物。隨訪結(jié)束時(shí)間為2022年12月31日、參與者移民或死亡。

圖.研究人群

協(xié)變量

基線：年齡（連續(xù)變量）、性別、等值化收入（五年平均收入的四分位數(shù)，Q1代表最低收入組）、教育水平、T2D病程（0-1年、2-5年、5-10年、>10年）、及基線前一年內(nèi)最近一次糖化血紅蛋白 (HbA1c)水平（單位：mmol/mol，連續(xù)變量）、基線時(shí)使用的降糖藥物和心血管藥物、合并癥（缺血性心臟病、心衰、卒中、外周動(dòng)脈疾病、腎臟疾病、糖尿病視網(wǎng)膜病變、慢阻肺、高血壓和房顫）。

隨訪期：每六個(gè)月隨訪，患者診斷某種疾病或開具相關(guān)處方視為該隨訪階段的時(shí)依協(xié)變量。

結(jié)局

結(jié)局指標(biāo)與EMPA-REG試驗(yàn)一致。主要復(fù)合終點(diǎn)是主要不良心血管事件（MACE），定義為心血管死亡、首次發(fā)生心梗或卒中。次要終點(diǎn)是主要復(fù)合終點(diǎn)或不穩(wěn)定心絞痛的發(fā)生。其他終點(diǎn)包括復(fù)合終點(diǎn)中的各個(gè)組成部分，以及全因死亡、血運(yùn)重建和心衰。

統(tǒng)計(jì)分析方法

統(tǒng)計(jì)分析采用離散時(shí)間框架下的縱向目標(biāo)最小損失估計(jì)法（LTMLE），以六個(gè)月（182天）為間隔進(jìn)行分析，報(bào)告95%置信區(qū)間的絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)和風(fēng)險(xiǎn)差。

對(duì)性別、年齡、HbA1c、合并癥和用藥情況分層，進(jìn)行亞組分析。

采用Aalen-Johansen估計(jì)量分析治療依從性，將非依從定義為兩次配藥間隔超過180天。

研究結(jié)果

研究確定了包含15,524名個(gè)體的研究人群，SGLT2i組：6,025人；DPP4i組：7,499人。兩組36個(gè)月非依從率估計(jì)值分別為53%和52%。

主要終點(diǎn)和次要終點(diǎn)

在36個(gè)月時(shí)，與DPP4i相比，持續(xù)使用SGLT2i與更低的MACE、心衰住院、心血管死亡以及全因死亡風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。

• MACE：SGLT2i組的風(fēng)險(xiǎn)為11.5%，而DPP4i組為14.2%，絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)差為2.8個(gè)百分點(diǎn)（95% CI: 1.1–4.4）；三年相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)為0.80（95% CI: 0.70–0.92）。

• 心衰住院：降幅最大，絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)差為5.1個(gè)百分點(diǎn)（95% CI: 4.3–6.0）；三年相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)為0.24（95% CI: 0.17–0.35）。

• 心血管死亡：絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)差為1.4個(gè)百分點(diǎn)（95% CI: 0.3–2.5）；三年相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)為0.83（95% CI: 0.72–0.96）。

• 全因死亡：絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)差為3.1個(gè)百分點(diǎn)（95% CI: 1.5–4.7）；三年相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)為0.81（95% CI: 0.72–0.91）。

• 卒中：估計(jì)絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)差為2.4個(gè)百分點(diǎn)（95% CI: 1.7–3.1）；三年相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)為0.35（95% CI: 0.22–0.54）。

圖.不同結(jié)局調(diào)整后的絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)差異

真實(shí)世界與EMPA-REG的比較

EMPA-REG未報(bào)告絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)。通過使用PlotDigitizer檢查其Kaplan-Meier曲線獲取數(shù)據(jù)。

表. 不同結(jié)局在臨床試驗(yàn)和真實(shí)世界的絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)差

EMPA-REG（安慰劑 vs. 恩格列凈）

真實(shí)世界（本研究，DPP4i vs. SGLT2i）

MACE

約1.6%

2.8%

心衰住院

約1.4%

5.1%

全因死亡

約2.6%

3.1%

心血管死亡

約2.2%

1.4%

模擬EMPA-REG試驗(yàn)納排標(biāo)準(zhǔn)的真實(shí)世界研究顯示，持續(xù)使用SGLT2i治療三年，能夠有效降低心血管死亡、全因死亡率以及需住院的心力衰竭發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。與SGLT2i有效性的現(xiàn)有證據(jù)一致。研究使用模擬目標(biāo)試驗(yàn)擴(kuò)展了證據(jù)，在不受隨機(jī)試驗(yàn)嚴(yán)格限制的情況下，估計(jì)了持續(xù)治療的效果，同時(shí)考慮了常規(guī)臨床實(shí)踐中混雜因素隨時(shí)間的動(dòng)態(tài)變化。

與DPP4i相比，SGLT2i在MACE上的絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)差為2.8%，意味著每治療1000名患者三年，可預(yù)防28起MACE事件。在心衰住院風(fēng)險(xiǎn)上，SGLT2i效果更加顯著，絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)差達(dá)5.1%。

針對(duì)EMPA-REG試驗(yàn)的MACE，需治療人數(shù) (NNT) 為63人，而真實(shí)世界為36人，心衰住院方面NNT分別為71和20人。這可能反映了常規(guī)臨床實(shí)踐中較高的基線風(fēng)險(xiǎn)，這一因素增加了治療的絕對(duì)獲益。

研究?jī)?yōu)勢(shì)

研究結(jié)合了提供全面高質(zhì)量數(shù)據(jù)的丹麥全國性登記系統(tǒng)與因果推斷方法。LTMLE主要優(yōu)勢(shì)在于其能夠動(dòng)態(tài)調(diào)整時(shí)依混雜因素，更準(zhǔn)確地反映真實(shí)世界的治療動(dòng)態(tài)，其表現(xiàn)甚至優(yōu)于Cox模型。LTMLE能夠報(bào)告絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)和風(fēng)險(xiǎn)差，這些指標(biāo)具有臨床可解釋性。這種靈活性對(duì)于估計(jì)真實(shí)世界的治療效果至關(guān)重要，也能在評(píng)估持續(xù)治療效應(yīng)時(shí)提升試驗(yàn)分析的質(zhì)量，因?yàn)殡S機(jī)化僅能確保基線時(shí)的平衡。此外，這種新方法具有雙重穩(wěn)健性，降低了模型設(shè)定錯(cuò)誤的風(fēng)險(xiǎn)。

研究局限性

• 研究結(jié)果有效性依賴于"可交換性"假設(shè)：在已觀測(cè)的混雜因素條件下，兩個(gè)治療組中的患者在結(jié)局風(fēng)險(xiǎn)方面具有可比性。

• 未測(cè)量的混雜因素，如醫(yī)生的處方偏好等，仍可能影響治療選擇并引入偏倚。

• 登記系統(tǒng)中缺乏BMI、運(yùn)動(dòng)水平和吸煙狀況的數(shù)據(jù)，這些未測(cè)量混雜因素若存在差異，也可能影響研究結(jié)果。

• 在模擬試驗(yàn)中需確保所有患者亞組具有足夠的代表性，以準(zhǔn)確估計(jì)結(jié)局風(fēng)險(xiǎn)。研究通過在建模前進(jìn)行細(xì)致的描述性分析來緩解這些風(fēng)險(xiǎn)。

• 研究的估計(jì)值代表的是持續(xù)用藥的效果，但真實(shí)世界中治療的持久性很少達(dá)到100%。所以常規(guī)護(hù)理中SGLT2i的實(shí)際影響可能小于研究估計(jì)的反事實(shí)效應(yīng)。

• 研究使用丹麥登記系統(tǒng)，研究結(jié)果向其他人群的推廣可能受到限制。

研究結(jié)果

本研究證實(shí)，在T2D合并CVD患者中，持續(xù)SGLT2i治療在降低心血管事件方面具有真實(shí)世界有效性。SGLT2i在真實(shí)世界人群中的絕對(duì)獲益大于臨床試驗(yàn)中意向性治療分析的估計(jì)值。

參考文獻(xiàn)：Cardiovasc Diabetol 24, 371 (2025). https://doi.org/10.1186/s12933-025-02924-0

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