Mol?Ther丨STING激動劑通過刺激體內TNF-α分泌增強mRNA疫苗的抗腫瘤療效

隨著mRNA疫苗在新冠疫情防控中大放異彩，其在癌癥治療領域的潛力也日益受到關注。然而，面對腫瘤微環境的免疫抑制特性，單一的mRNA疫苗往往難以徹底清除腫瘤，尤其是免疫原性較低的腫瘤。

近日，Molecular Therapy雜志上發表了中山大學腫瘤防治中心夏小俊課題組和 香港科技大學 （廣州）吳鈞課題組合作的研究論文A STING agonist potentiates C1lipidoid-based mRNA cancer vaccine through promoting TNF-α secretionin vivo。研究提出了一種mRNA腫瘤疫苗增效策略：利用STING激動劑ADU-S100作為基于C1脂質納米顆粒的mRNA疫苗的佐劑，顯著增強了疫苗的抗腫瘤效果；并意外的發現，STING激動劑作為佐劑的mRNA腫瘤在體內主要依賴于TNF-α信號通路，而非傳統觀念上的I型干擾素實現抗腫瘤效果的提升。

一、C1-mRNA腫瘤疫苗的研究基礎

mRNA疫苗具有研發周期短、安全性高、易于個性化定制等優勢，已成為傳染病防控和腫瘤治療的新希望。然而，腫瘤微環境中存在的T細胞耗竭、抗原呈遞效率低、免疫抑制細胞浸潤等問題，限制了mRNA疫苗在治療實體瘤中的效果。因此，尋找有效的佐劑以增強疫苗引發的免疫應答，成為當前 mRNA疫苗 研究的 一個重點方向 。

夏小俊 研究團隊 聯合吳鈞研究團隊 此前開發了一種名為C1的脂質樣材料，可自組裝成納米顆粒用于遞送mRNA （PN AS, 2021, 118(6):e2005191118. PMID: 33547233） 。 C1 材料 不僅具有良好的mRNA封裝和遞送能力，還能通過激活TLR4信號通路發揮“自我佐劑”作用，促進樹突狀細胞的成熟和抗原呈遞。在前期實驗中，C1-mRNA疫苗在預防性和治療性腫瘤模型中均表現出良好的抗腫瘤效果， 但 其對 低免疫原性 腫瘤的 治療效果 仍然 有限。

二、利用STING激動劑ADU-S100作為佐劑的納米疫苗增強體內抗腫瘤效應

為了進一步提升疫苗效果，研究團隊對多種天然免疫受體激動劑進行了篩選，發現STING激動劑與TLR4激動劑聯用可顯著增強樹突狀細胞的活化，促進I型干擾素、IL-12、TNF-α等關鍵細胞因子的分泌。尤其是STING激動劑c-di-AMP和ADU-S100，在體外實驗中顯著提升了抗原呈遞水平和T細胞激活能力。

研究團隊將ADU-S100封裝進C1-mRNA納米疫苗中，形成C1-mRNA+ADU-S100(nano)復合物。該疫苗在多種小鼠腫瘤模型（如B16-OVA、TC-1、MC38）中均表現出更強的腫瘤抑制效果和 延長荷瘤小鼠 生存期 ，并 且顯示了良好的生物安全性。

三、機制深入：TNF-α是關鍵效應分子

進一步機制研究表明，該疫苗的抗腫瘤效果依賴于樹突狀細胞中STING蛋白的表達，且 STING的活化 主要通過誘導 下游 TNF-α分泌發揮 抗腫瘤 作用，而非I型干擾素或IL-12。 通過使用基因敲除小鼠和抗體阻斷實驗，研究團隊發現：在樹突狀細胞特異性STING敲除小鼠中，疫苗的抗腫瘤效果幾乎完全消失；盡管疫苗能誘導I型干擾素分泌，但在IFNAR敲除或用抗體阻斷IFN-I 受體 信號的小鼠中，疫苗效果并未減弱；而使用TNF-α 阻斷 抗體 則顯著削弱了疫苗的抗腫瘤 效應 。 這 些結果明確表明，TNF-α是STING激動劑增強mRNA疫苗效果的關鍵下游分子。

圖1 聯合 STING 激動劑 ADU-S100 的mRNA 腫瘤 疫苗 作用機制圖

總的來說， 該研究不僅提供了一種新型的mRNA疫苗佐劑策略，還揭示了STING-TNF-α軸在抗腫瘤免疫中的重要作用，為后續聯合免疫治療（如與PD-1/PD-L1抑制劑聯用）提供了理論依據。 STING激動劑 作為 mRNA疫苗的 佐劑 ，不僅提升了免疫應答的強度，更通過精準調控細胞因子網絡，為實現“個體化、精準化”腫瘤免疫治療提供了新思路。

該 論文 由中山大學腫瘤防治中心夏小俊課題組和香港科技大學（ 廣州 ）的吳鈞教授課題組合作 完成，張紅俠博士（現為南方醫科大學病理 系 教師），林 楊 （南方醫科大學病理 系博士 研究生）和王麗英（ 現為 中國人民解放軍南部戰區總醫院助理研究員 ）為共同第一作者。

原文鏈接：https://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S1525001625007610

制版人：十一

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