中藥1區(qū): 北京中醫(yī)大中藥學(xué)院基于代謝組學(xué)和網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)綜合分析揭示玉蘭降糖膠囊治療糖尿病腎病機制

【寫在前面】：本期推薦的是由北京中醫(yī)藥大學(xué)中藥學(xué)院等研究團隊合作近期發(fā)表于Phytomedicine(IF8.3）的一篇文章，揭示玉蘭降糖膠囊治療糖尿病腎病的代謝組學(xué)和網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)綜合分析。

【期刊簡介】

【題目及作者信息】

Integrated metabolomics and network pharmacology analysis of Yulan Jiangtang capsules in diabetic nephropathy

背景

糖尿病腎病（DN）是一種嚴(yán)重的糖尿病并發(fā)癥，目前治療選擇有限。玉蘭降糖膠囊（YL）是一種臨床批準(zhǔn)的用于血糖控制和糖尿病相關(guān)并發(fā)癥的中藥配方。然而，其治療作用的潛在機制仍未完全闡明。

目的

本研究采用了一種綜合策略，包括網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)、代謝組學(xué)和實驗驗證，以研究YL在DN中的潛在機制。

方法

首先，初步研究將UPLC-MS技術(shù)與網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)相結(jié)合，系統(tǒng)地鑒定了YL的關(guān)鍵成分、核心靶點和相關(guān)途徑。其次，實驗大鼠喂食高脂肪/高糖飲食4周，然后使用STZ注射液（35mg/kg；成功標(biāo)準(zhǔn)：72小時時隨機葡萄糖≥16.7mmol/l）誘導(dǎo)糖尿病。2周后，糖尿病腎病大鼠（經(jīng)尿蛋白和微量白蛋白升高證實）被隨機分為五組（n=16/組）：模型組、Met+Irb組（150+15.75mg/kg）和YL組（189、378和756mg/kg）。YL和Met+Itb口服給藥10周，每天兩次。測定FBG、GHb和一些反映腎功能的指標(biāo)。使用H&E染色、PAS染色和TEM評估腎組織病理。第三，實驗驗證了AGEs RAGE NF-κB信號通路的功能作用。最后，使用UHPLC-QE-MS進行非靶向尿代謝組學(xué)。

結(jié)果

網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)結(jié)果顯示，從YL中鑒定出的119種活性化合物可以通過多種機制有效治療DN，包括血糖控制、抗炎、抗氧化和血管生成。動物實驗證實，YL在DN大鼠中顯示出顯著的抗糖尿病和腎臟保護作用，顯著改善了血糖控制和腎臟損傷。其中，大劑量YL可顯著降低血糖水平（p<0.05），并通過降低FBG、GHb、24小時尿蛋白、mALB、SCR、BUN和UACR改善腎功能（p<0.05或p<0.01）。它還降低了DN大鼠腎臟中的MDA、IL-1β、IL-6和TNF-α，提高了SOD，并抑制了AGEs、RAGE和NF-κB的表達（p<0.05）。此外，YL治療可以逆轉(zhuǎn)DN大鼠尿液中五種代謝物（包括2′-脫氧胞苷、章魚堿、棕櫚酸、N-碳芐氧基甘氨酸和N-乙酰神經(jīng)氨酸）的增加和四種代謝物（α-亞麻酸、l-瓜氨酸、l-酪氨酸和N-l-γ-谷氨酰-l-亮氨酸）的減少。這些代謝物參與苯丙氨酸/酪氨酸/色氨酸生物合成、苯丙氨酸代謝、α-亞麻酸代謝和精氨酸生物合成等途徑。

結(jié)論

YL治療通過調(diào)節(jié)AGEs-RAGE軸和恢復(fù)代謝穩(wěn)態(tài)顯著減輕DN大鼠的腎損傷，從而減輕氧化應(yīng)激和炎癥。本研究為YL治療DN的臨床應(yīng)用提供了實驗依據(jù)。

圖文摘要

【前言】

中醫(yī)藥在治療糖尿病及其并發(fā)癥（包括糖尿病腎病）方面顯示出廣泛的臨床應(yīng)用，是創(chuàng)新藥物發(fā)現(xiàn)的重要資源。根據(jù)中醫(yī)理論，DN可表現(xiàn)為三種并存的證候：陰虛陽亢證、血瘀證和膀胱濕熱證。這些綜合征的特征是水腫、排尿困難、四肢沉重、畏寒、腹痛和舌苔腫脹。玉蘭降糖膠囊（YL）由黃芩、桑葉、牛蒡子、藍花參、半枝蓮、玉竹和青葙子等中藥材組成（貴州建興藥業(yè)股份有限公司）。其中，黃芩具有苦味和寒性，具有清熱、燥濕、瀉火、解毒的功效。現(xiàn)代藥理學(xué)研究已經(jīng)證明了其抗炎特性，以及降血糖和抗高血壓作用。桑葉的特點是其寒性和苦甜味，可以清除肺和肝的熱量。現(xiàn)代研究系統(tǒng)地驗證了其降血糖、抗炎和抗氧化生物活性。許多研究證實了它們在糖尿病及其相關(guān)并發(fā)癥的臨床管理中的重要作用。此外，牛蒡被廣泛用于治療糖尿病，可以減少DN患者的蛋白尿。特別是，黃芩苷是黃芩的關(guān)鍵生物活性成分，已被證明可以改善DN患者的腎功能并阻止疾病的進展。桑葉中的生物堿已被證明可以緩解糖尿病引起的腎功能障礙和組織病理學(xué)改變的治療潛力。牛蒡中的牛蒡苷元可以通過激活足細(xì)胞中的PP2A來緩解DN。因此，以清熱養(yǎng)陰而聞名的YL在緩解內(nèi)熱陰虛引起的糖尿病癥狀方面具有臨床療效。此外，臨床研究證實了其對2型糖尿病（T2DM）及其相關(guān)并發(fā)癥的治療益處，這可以通過顯著降低空腹血糖（FBG）、餐后2小時血糖和糖化血紅蛋白水平來證明，這同時改善了糖尿病視網(wǎng)膜病變癥狀并減輕了進行性眼底病理。這些發(fā)現(xiàn)表明，YL在治療糖尿病及其相關(guān)并發(fā)癥方面具有明顯的優(yōu)勢。然而，其對DN的作用和相關(guān)機制仍不完全明確，需要進一步研究。

利用網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)來評估生物靶標(biāo)和化學(xué)成分之間的相互關(guān)系，從而發(fā)現(xiàn)中藥制劑中的生物活性化合物和復(fù)雜機制。這一研究方法對于闡明中藥的治療機制具有重要意義。同時，代謝組學(xué)通過檢測生物體中廣泛存在的代謝分子特征，可以分析疾病或藥物調(diào)控下的代謝途徑。將網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)與代謝組學(xué)相結(jié)合，對于系統(tǒng)闡明疾病病理過程和中醫(yī)藥在疾病防治中的作用機制具有巨大優(yōu)勢。基于這種綜合方法，我們觀察到Y(jié)L對DN大鼠具有腎臟保護作用，重點是闡明相關(guān)的代謝特征和調(diào)節(jié)途徑。

【結(jié)果部分】

1.YL化合物正離子(A)和負(fù)離子(B)模式的總離子色譜圖（TIC）。

2.YL治療DN的網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)分析。

3.ClueGo和DAVID在線數(shù)據(jù)庫中YL治療DN的GO (A)和KEGG(B)的功能富集分析。

4.分子對接結(jié)果。

5.YL對DN大鼠(A)體重、(B) FBG、(C) mALB、(D)SCR、(E)BUN、(F) GHb、(G)尿蛋白（mg/24h）、(H) UCR、4和(I) UACR水平的影響。

6.YL對DN大鼠腎臟組織病理學(xué)改變的影響。

7.YL可降低DN大鼠腎臟炎癥因子水平，抑制氧化應(yīng)激。

8.YL抑制DN大鼠腎臟中AGEs/RAGE/NF-κB通路。

9.YL對尿代謝物譜的調(diào)節(jié)作用。

10.YL治療DN的分子機制。

【結(jié)論與討論】

綜上所述，本研究揭示了YL對糖尿病腎病（DN）具有治療效果的潛在機制，主要通過降低血液中5-葡萄糖水平、抑制炎癥反應(yīng)及氧化應(yīng)激反應(yīng)來實現(xiàn)——具體表現(xiàn)為阻斷晚期糖基化終末產(chǎn)物/晚期糖基化終末活化受體信號通路，并調(diào)節(jié)代謝功能。盡管該研究證實了YL改善糖尿病腎病病變的療效，但仍需進一步深入探索以闡明其具體作用機制。

注：本文原創(chuàng)表明為原創(chuàng)編譯，非聲張版權(quán)，侵刪！

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