爆冷拿諾獎的調節性T細胞到底是啥？

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2025年諾貝爾生理學與醫學獎公布，授予發現了調節性T細胞的三位科學家。

分別是美國科學家Mary Brunkow，Frederick Ramsdell和日本科學家坂口志文。

雖說三位科學家平分諾獎，但在發現調節性T細胞這一免疫學重大突破上，日本科學家坂口志文的貢獻更為突出。

三人中，坂口志文不僅最早開始研究調節性T細胞，在很長一段時間里可能也是全世界極少數尋找、分離調節性T細胞的人。

存在調節性T細胞的哲學理念或許不難理解：免疫系統的功能是消滅外敵，最明顯的是入侵的病原體，當然，腫瘤細胞這種來源于自身的叛徒也能算在內，可是，免疫系統也必須要有限制。

這種限制在功能上體現在兩個方面，一是不要出現錯誤識別，例如自身免疫疾病，把自身的組織當作外敵大動干戈；二是即便是正確的識別，也要張弛有度，別砍起人來就沒完，適時中止免疫攻擊，才能避免自身組織遭受傷害。

如果看人體的主要免疫細胞，幾乎都是只會“沖沖沖”的刀斧手。以T細胞為例，兩大類T細胞，殺傷性T細胞，看名字就知道不太像能和平共處的樣子，主要職責是直接殺傷需要被消滅的對象，比如被病毒感染的細胞，或是發生突變的癌細胞；輔助性T細胞，幫助激活殺傷性T細胞以及生產抗體的B細胞。

不是自己打架，就是鼓勵別人打架，有沒有一種免疫細胞起“勸架”作用，也就是抑制免疫反應的呢？

從70年代開始做研究起， 坂口志文一直覺得有。一個很重要的證據是1969年一組日本科學家的一篇論文顯示移除幼年小鼠的胸腺，小鼠會出現嚴重的自身免疫疾病。

胸腺是T細胞發育器官，上述現象最有可能的解釋是有一類T細胞在正常情況下起到了抑制或者調節免疫反應的作用，阻止了自身免疫現象的出現。

但在坂口志文尋找這類抑制性T細胞的很長一段時間內，主流學術意見并不認可這類細胞的存在，也就是根本不信世界上有坂口志文想找的東西。

一方面是過去尋找這種抑制性免疫細胞的研究并不成功，另一方面，也是非常關鍵的一點，過去研究人員預期的抑制性免疫細胞是一種表達“抑制分子”的T細胞，這個抑制分子還應該在組織識別的關鍵基因，MHC的區域內。

但80年代對MHC基因的研究發現不存在所謂的“抑制分子”。這樣一來，80年代末90年代初，主流免疫學界都不是不相信抑制性T細胞的存在，是根本不好意思再提“抑制性免疫細胞”這幾個字。

坂口志文卻堅信存在這種起抑制功能的T細胞。他應對學術界普遍的懷疑也很簡單：你們不信有這種細胞，我把這種細胞分離出來給你們看不就完了。

80年代， 坂口志文通過給去除胸腺的小鼠回輸各種T細胞，發現有部分輔助T細胞（這類細胞表面表達有CD4蛋白的T細胞，也被稱為CD4 T細胞）可以防止小鼠出現自身免疫。這讓他確信抑制性T細胞就在CD4 T細胞里。

但沒有更明確的鑒別出抑制性T細胞的標記，學術界難以相信已被否決多年的抑制性T細胞居然真實存在。

坂口志文的決定性突破來自1995年，是年，他發表的一篇論文揭示這種起到抑制性作用的T細胞，是細胞表面表達有大量CD25分子的CD4 T細胞。

CD25是促進T細胞擴增的關鍵細胞因子IL-2的受體的一部分。未被激活的CD4 T細胞很少表達CD25。

該發現第一次把抑制性T細胞從其它T細胞中區分出來。幾年后，坂口志文將其命名為調節性T細胞，Treg。

但CD25作為調節性T細胞的標記存在很大問題——很多被激活的T細胞都會表達CD25。更何況，調節性T細胞是怎么出現的？這也未知。

在坂口志文還在苦苦尋找抑制性T細胞的1980年，地球另一邊的英國，看到Genentech這些基于新興生物研究的美國生物技術公司飛速發展，深感自己要錯過風口，建立了一家名為Celltech的生物技術公司。

1999年，Celltech和另一家英國生物技術公司 Chiroscience合并，一段時間內被稱為Celltech Chiroscience。

就在Celltech Chiroscience的美國西雅圖分部里，兩位美國科學家 Mary Brunkow與Frederick Ramsdell合作研究一種特殊的小鼠， scurfy小鼠，這種小鼠雄性會出現非常嚴重的自身免疫疾病。

Mary Brunkow與Frederick Ramsdell嘗試尋找是什么基因突變導致了這種現象。

2001年，他們的合作成果公布，原來是編碼一個轉錄因子FoxP3的基因發生了突變。而編碼FoxP3的基因剛好在X染色體上，雄性小鼠只有一條X染色體，出現突變后就會表現出嚴重的自身免疫。雌性小鼠有兩條X染色體，只有一條X染色體攜帶突變時不受影響。

同年，他們還確認了一種罕見的人類遺傳病IPEX綜合征也是 FoxP3突變導致。

兩年后，2003年，坂口志文確認FoxP3是調控調節性T細胞發育的關鍵因子。目前，FoxP3也是鑒別調節性T細胞的關鍵標記。

由于坂口志文、 Mary Brunkow、Frederick Ramsdell等諸多科學家多年的研究，免疫學主流從不相信抑制性T細胞的存在，變成了相信調節性T細胞在無數人類疾病都有作用。

這可能有一定道理，當然，調節性T細胞是否在某個疾病中起決定性作用，增加或移除這類細胞能否起到治療作用，仍需在具體疾病下分析研究。

不過，調節性T細胞的發現，已經幫助我們理解一些看似矛盾的現象，也啟發了部分臨床研究嘗試。

比如，低劑量IL-2被一些研究人員用于減少移植后的排異。如果沒有調節性T細胞，這很難理解：IL-2會導致T細胞擴增，T細胞就是導致排異的。可是，調節性T細胞的存在意味著低劑量IL-2可能優先擴增這類抑制性的T細胞，反而可以阻止排異。

又比如，一些癌癥中，調節性T細胞的數量與更糟的預后相關，可能是它們起了免疫抑制作用。如今也有一些靶向清除調節性T細胞的藥物正在癌癥領域做臨床試驗。

頗有意思的是，第一個免疫檢查位點藥物是CTLA-4抗體，i pilimumab（伊匹木單抗）。至少在小鼠中，CTLA-4抗體的抗癌作用來自于清除了調節性T細胞。

三位諾獎得主中， Frederick Ramsdell在1999年聯合創立了一家名為Sonoma的生物制藥公司，正在開展Treg細胞治療用于自身免疫疾病治療。

總的來說，調節性T細胞的發現是過去30年免疫學的重大進展之一。可是作為一小類免疫細胞，且基于該發現尚未產生成功的醫學應用，這個諾獎頗為冷門。

要說發現了某類免疫細胞，并且直接與人類理解、治療疾病高度相關，那么幾乎所有還沒得諾獎的發現，都應該排在發現了T細胞的 Jacques Miller和發現 B細胞的Max Cooper之后。

2019年拉斯克獎就給了 Max Cooper和 Jacques Miller。如今兩人都已90多歲，關鍵研究在60年代就已完成。許多被諾獎表彰的研究，如單克隆抗體等都能追溯到他們的先驅性發現。

也不知這兩人或其中一人干了啥，能被諾獎委員會這么不惦記。

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參考資料

https://www.nobelprize.org/prizes/medicine/2025/press-release/

https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC6280708/

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/eji.200737593

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