持續(xù)緩解兩年！CAR-NK細(xì)胞療法，一款更安全、更普惠的抗癌利器

在過去的幾年中，癌癥治療領(lǐng)域發(fā)生了重大變化，其中之一是免疫療法的興起，特別是嵌合抗原受體（CAR）T細(xì)胞療法。CAR-T細(xì)胞療法在血液系統(tǒng)惡性腫瘤（如B細(xì)胞淋巴瘤和白血病）的治療中取得了顯著的效果，對晚期患者實現(xiàn)了長期緩解甚至“臨床治愈”。

然而，CAR-T療法的輝煌之下，陰影也隨之浮現(xiàn)。它的局限性越來越明顯：復(fù)雜的制備過程，漫長的制備時間，高成本和潛在的嚴(yán)重副作用，如細(xì)胞因子釋放綜合征和神經(jīng)毒性，促使科學(xué)界迫切探索“即用”和更安全的下一代細(xì)胞療法。因此，CAR-NK細(xì)胞治療作為一種新的免疫治療策略應(yīng)運而生，并逐漸成為癌癥治療領(lǐng)域的研究熱點。

關(guān)于CAR-NK細(xì)胞療法

CAR-NK細(xì)胞療法將稱為嵌合抗原受體（CAR）的分子連接到自然殺傷（NK）細(xì)胞上來增強(qiáng)人體對抗癌癥的先天能力。這些受體使增強(qiáng)的CAR-NK細(xì)胞能夠識別和攻擊癌細(xì)胞表面的靶標(biāo)，而部分癌細(xì)胞最初在沒有CAR的情況下是“不可見的”。

NK細(xì)胞

NK細(xì)胞是先天免疫系統(tǒng)的一個亞群，在人體防御癌癥中起著重要作用。它們是人體抵御感染的第一道防線，由Herberman、Kiessling等人于1976年首次定義。與T細(xì)胞和B細(xì)胞不同，NK細(xì)胞可以通過細(xì)胞毒性機(jī)制和免疫調(diào)節(jié)快速識別和消除惡性細(xì)胞，而無需事先抗原致敏。

NK細(xì)胞通過多種機(jī)制靶向惡性細(xì)胞，能夠通過對原發(fā)性惡性細(xì)胞和轉(zhuǎn)移性細(xì)胞產(chǎn)生天然細(xì)胞毒性，抑制腫瘤細(xì)胞的增殖和遷移，從而發(fā)揮抗癌作用。除此之外，NK細(xì)胞還能分泌多種細(xì)胞因子，尤其是干擾素-γ（IFN-γ），以調(diào)節(jié)適應(yīng)性免疫反應(yīng)，并參與其他相關(guān)的免疫調(diào)控通路。更重要的是，NK細(xì)胞能夠區(qū)分惡性細(xì)胞與健康細(xì)胞，從而減少對健康組織意外損傷的可能性，并減少脫靶效應(yīng)的發(fā)生。

盡管NK細(xì)胞可以識別和消除大多數(shù)癌細(xì)胞，但一些癌細(xì)胞會產(chǎn)生機(jī)制來避免識別自然殺傷細(xì)胞或抑制其活性。例如，癌細(xì)胞會分泌免疫抑制性分子（比如IL-10和TGF-β），從而抑制NK細(xì)胞功能。此外，腫瘤相關(guān)抗原（TAAs）的表達(dá)減弱或MHC-I的下調(diào)，即減少表達(dá)一些腫瘤特征分子，也被認(rèn)為是腫瘤細(xì)胞用于逃避免疫監(jiān)視的其他機(jī)制。

給“NK細(xì)胞”裝上“精準(zhǔn)導(dǎo)航”

但科學(xué)家們已經(jīng)想出了對策。大量的研究表明，通過工程化改造使NK細(xì)胞表達(dá)嵌合抗原受體（CAR），可能有效克服免疫逃逸問題。他們嘗試改造NK細(xì)胞，給它們裝上一個“導(dǎo)航系統(tǒng)”，叫做嵌合抗原受體（CAR）。這個CAR就像一個“瞄準(zhǔn)器”，可以讓NK細(xì)胞更精準(zhǔn)地找到特定的癌細(xì)胞，哪怕這些癌細(xì)胞試圖隱藏自己。

CAR-NK細(xì)胞不僅通過選擇性識別腫瘤相關(guān)抗原（TAAs）的CAR來殺死癌細(xì)胞，還可以通過NK細(xì)胞自身的受體發(fā)揮作用。簡單來說：CAR-NK細(xì)胞療法就是給免疫細(xì)胞裝上“超級瞄準(zhǔn)鏡”和“強(qiáng)力武器”，讓它們更聰明、更有效地去消滅癌細(xì)胞，同時盡量不傷害正常細(xì)胞。

目前，CAR-NK細(xì)胞已經(jīng)顯示出了對血液癌癥和實體腫瘤（如乳腺癌等）潛在的治療效果，這讓科學(xué)家們對它的未來充滿期待。

CAR-NK細(xì)胞療法的優(yōu)勢

1.安全性高：與CAR-T細(xì)胞療法相比，CAR-NK療法最大的優(yōu)勢之一就是其卓越的安全性。CAR-T療法雖然療效顯著，但常伴有嚴(yán)重的副作用，比如神經(jīng)毒性和細(xì)胞因子釋放綜合征（CRS）。然而，CAR-NK細(xì)胞在這些方面的發(fā)生率明顯更低。這主要是因為NK細(xì)胞在體內(nèi)不會像CAR-T細(xì)胞那樣長期存活和大量增殖，因此可以減少細(xì)胞因子的過度釋放，降低CRS和神經(jīng)毒性的發(fā)生風(fēng)險。

2.廣譜抗癌：CAR-NK細(xì)胞不僅依靠CAR結(jié)構(gòu)靶向特定抗原，還具備獨立于CAR的廣譜抗癌能力。CAR-T通常只能識別腫瘤細(xì)胞上的某一個特定抗原，而NK細(xì)胞則可以憑借其先天免疫識別機(jī)制，主動檢測腫瘤細(xì)胞釋放的應(yīng)激信號，或者識別腫瘤細(xì)胞表面缺失的HLA I類分子（這是腫瘤逃避免疫監(jiān)視的常見手段）。

此外，NK細(xì)胞還具有抗體依賴性細(xì)胞毒性（ADCC）的能力，這是CAR-T細(xì)胞所不具備的。因此，CAR-NK細(xì)胞能對抗更廣泛的腫瘤類型，包括那些可能逃避CAR-T識別的腫瘤。

3.通用型“即用型”：大多數(shù)自體CAR-T療法的生產(chǎn)流程復(fù)雜、耗時且成本高昂，需要從每位患者自身提取細(xì)胞進(jìn)行改造。而CAR-NK細(xì)胞無需HLA配型，因此大大降低了異體反應(yīng)和移植物抗宿主病（GVHD）的風(fēng)險，可實現(xiàn)“現(xiàn)貨供應(yīng)”。并且NK細(xì)胞的來源也較為多樣，包括：臍帶血、誘導(dǎo)多能干細(xì)胞等。

總體來看，CAR-NK細(xì)胞療法相比CAR-T具有多重優(yōu)勢，有望成為更安全、更有效的靶向免疫治療手段。

隨著臨床研究的不斷開展，CAR-NK細(xì)胞療法在血液系統(tǒng)腫瘤以及實體瘤治療中已經(jīng)取得了一定的臨床成果。

NKX019在復(fù)發(fā)難治B細(xì)胞惡性腫瘤中療效顯著

NKX019是一種冷凍保存的同種異體CD19靶向CAR-NK細(xì)胞療法，在NKX019針對患有復(fù)發(fā)/難治性（r/r）B細(xì)胞惡性腫瘤的1期研究（NCT05020678）中，NKX019顯示出持久的療效。

共有19例B細(xì)胞惡性腫瘤患者接受了NKX019治療，其中包括：14例非霍奇金淋巴瘤患者（大B細(xì)胞淋巴瘤、濾泡性淋巴瘤、邊緣區(qū)淋巴瘤和套細(xì)胞淋巴瘤）以及5例白血病患者（包括急性淋巴細(xì)胞白血病或慢性淋巴細(xì)胞白血病）。結(jié)果顯示：在不同病理類型中均觀察到療效，共有8例患者達(dá)到完全緩解（CR），其中5例是在單次治療周期后就實現(xiàn)了完全緩解（CR），另有3例患者從部分緩解（PR）進(jìn)一步加深至完全緩解。

在接受15億細(xì)胞劑量治療的4例非霍奇金淋巴瘤（NHL）患者中，有3例達(dá)到了完全緩解。

在兩個較高劑量組中，非霍奇金淋巴瘤（NHL）患者的總緩解率（ORR）為80%，完全緩解率（CR）為70%，其中大B細(xì)胞淋巴瘤（LBCL）患者的完全緩解率達(dá)到50%。

有5例患者的完全緩解狀態(tài)持續(xù)超過6個月，其中包括1例大B細(xì)胞淋巴瘤患者，其完全緩解持續(xù)時間超過9個月。

CAR-NK讓CAR-T失敗的淋巴瘤患者重獲新生

浙江某醫(yī)院就有一位通過CAR-NK細(xì)胞療法成功重獲新生的患者——俞女士。患者俞女士多年來深受彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤（DLBCL）的困擾。盡管她嘗試了多種治療手段，包括：CD20單抗聯(lián)合CHOP方案等，BTK抑制劑、塞利尼索、維奈克拉，一種比一種貴、一種比一種“高精尖”，但結(jié)果并不令人滿意。她甚至還接受了120萬一針的CAR-T療法，然而，由于長期化療嚴(yán)重?fù)p害了她的T細(xì)胞功能，因此CAR-T治療未能奏效。

轉(zhuǎn)機(jī)出現(xiàn)在CAR-NK療法：經(jīng)過專家組的評估，她接受了CAR-NK治療。值得注意的是，在短短一個月內(nèi)，俞女士全身的淋巴瘤完全消失，并且持續(xù)緩解兩年，至今未復(fù)發(fā)，已回歸正常生活！

CAR-NK在胰腺癌治療中初露鋒芒

2020年，上海瑞金醫(yī)院的研究團(tuán)隊在《癌癥研究與治療雜志》發(fā)表了一項創(chuàng)新性臨床案例：他們采用Robo1特異性CAR-NK細(xì)胞療法成功治療了一位胰腺導(dǎo)管腺癌患者。

這位患者確診為胰腺導(dǎo)管腺癌（PDAC）并已發(fā)生肝轉(zhuǎn)移，影像檢查顯示胰腺腫瘤體積達(dá)6cm×2.5cm×3cm，肝臟最大轉(zhuǎn)移灶直徑3.5厘米。

由于腫瘤已無法手術(shù)切除，且患者拒絕傳統(tǒng)化療方案，醫(yī)療團(tuán)隊為其制定了CAR-NK細(xì)胞免疫治療方案。令人振奮的是，治療后患者的胰腺原發(fā)灶和肝臟轉(zhuǎn)移灶均得到有效控制。

以上數(shù)據(jù)和案例為CAR-NK療法的安全性和有效性提供了強(qiáng)有力的證據(jù)。

結(jié)語

目前，CAR-NK細(xì)胞療法已成為癌癥治療領(lǐng)域一個令人鼓舞的先進(jìn)研究方向，為克服癌癥治療的困難開辟了一條新途徑。憑借其固有的安全性、“現(xiàn)貨型”的便利性、以及對抗實體瘤的潛力，它為我們勾勒出一幅更具包容性和可及性的癌癥治療的未來愿景。然而，這種療法仍然面臨挑戰(zhàn)，如CAR-NK細(xì)胞的持久性和活性、腫瘤抗原的選擇和大規(guī)模制備等問題，此外，一些研究還指出，CAR-NK治療可能導(dǎo)致繼發(fā)性腫瘤，這需要進(jìn)一步的研究來預(yù)防這種情況。雖然未來的道路漫長，充滿技術(shù)挑戰(zhàn)，需要大量的臨床驗證，但隨著技術(shù)的不斷進(jìn)步和深入研究，這些問題有望得到解決。未來，CAR-NK細(xì)胞療法有望成為癌癥治療的重要手段，為全球數(shù)百萬癌癥患者帶來新的曙光和生存希望。