科學(xué)通報 | 自適應(yīng)動態(tài)動力學(xué)拆分可實現(xiàn)手性誘導(dǎo)隨環(huán)大小變化

在微觀分子世界, 許多重要的有機分子如同左右手一樣, 存在互為鏡像卻無法完全重合的“對映異構(gòu)體”現(xiàn)象, 即手性. 盡管它們擁有相同的原子組成和化學(xué)鍵, 僅僅三維空間排列不同, 但這微小差異在生命系統(tǒng)中常產(chǎn)生截然不同的效應(yīng). 因此, 高效合成單一、高對映體過量(高ee值)的特定手性分子, 是藥物研發(fā)、精細(xì)化工及材料科學(xué)領(lǐng)域的核心目標(biāo).

然而, 自然界天然存在或化學(xué)家初始合成的化合物, 常為兩種對映體等量混合的“外消旋體”. 如何高效、經(jīng)濟地拆分這對“雙胞胎”, 獲取單一手性分子, 是長久以來的重大挑戰(zhàn)之一. 動態(tài)動力學(xué)拆分(DKR)作為解決這一挑戰(zhàn)的關(guān)鍵策略, 完美融合了立體選擇性催化和動態(tài)平衡原理, 成為高效合成藥物中間體、天然產(chǎn)物及精細(xì)化學(xué)品等關(guān)鍵手性分子的重要方法[1]. 動態(tài)動力學(xué)拆分通過巧妙利用手性底物的外消旋化與催化條件下的對映選擇性反應(yīng), 理論上可將外消旋混合物幾乎定量轉(zhuǎn)化為對映體富集產(chǎn)物(產(chǎn)率接近100%)[2]. 其核心在于手性催化劑的精準(zhǔn)立體控制, 其特定的立體化學(xué)環(huán)境通常決定了產(chǎn)物的絕對構(gòu)型. 然而, 傳統(tǒng)動態(tài)動力學(xué)拆分方法依賴固定的催化劑參數(shù), 在一定程度上限制了立體化學(xué)結(jié)果的可調(diào)性(圖1(a)). 針對這一局限, 我們基于三元環(huán)鈀絡(luò)合物(Huang Complex)[3]非對映異構(gòu)體之間的動態(tài)互變特性, 創(chuàng)造性地提出了“自適應(yīng)動態(tài)動力學(xué)拆分”(Adaptive DKR)的新概念. 這一策略重塑了催化過程中立體化學(xué)控制的預(yù)期: 在相同的手性催化劑體系和完全相同的反應(yīng)條件下, 僅需改變環(huán)化產(chǎn)物的環(huán)大小, 即可實現(xiàn)對產(chǎn)物立體構(gòu)型的“自適應(yīng)反轉(zhuǎn)”(圖1(b)). 該研究成果發(fā)表于Nature Chemistry[4].

圖1 自適應(yīng)動態(tài)動力學(xué)拆分的核心概念與應(yīng)用. (a) 經(jīng)典與自適應(yīng)動態(tài)動力學(xué)拆分對比; (b) 自適應(yīng)動態(tài)動力學(xué)拆分通過環(huán)尺寸實現(xiàn)手性誘導(dǎo)

藥物開發(fā)研究表明, 在結(jié)構(gòu)相似的手性雜環(huán)化合物中, 環(huán)的大小或立體構(gòu)型的細(xì)微變化, 常導(dǎo)致其藥理活性、毒性及代謝特性等關(guān)鍵生物化學(xué)性質(zhì)產(chǎn)生顯著差異[5,6]. 因此, 在藥物化學(xué)領(lǐng)域, 對結(jié)構(gòu)類似但包含不同環(huán)尺寸及環(huán)上立體中心構(gòu)型各異的分子家族進(jìn)行系統(tǒng)研究至關(guān)重要. 然而, 盡管這類分子在結(jié)構(gòu)形式上具有相似性, 合成環(huán)尺寸各異且立體化學(xué)多樣的分子家族通常極具挑戰(zhàn). 傳統(tǒng)方法需要針對每種環(huán)大小和非對映體構(gòu)型獨立開發(fā)合成路線并優(yōu)化反應(yīng)條件, 導(dǎo)致效率低下且成本高昂. 因此, 開發(fā)一種能夠“自適應(yīng)”于不同環(huán)尺寸并實現(xiàn)立體構(gòu)型精準(zhǔn)調(diào)控的普適性催化體系至關(guān)重要, 并將顯著提升藥物先導(dǎo)化合物庫的構(gòu)建效率.

基于本課題組發(fā)展的三元環(huán)鈀活性中間體化學(xué), 我們巧妙地利用不同胺烷基三元環(huán)鈀絡(luò)合物及其異構(gòu)體能夠通過C-N鍵復(fù)分解過程互相轉(zhuǎn)變的特性, 創(chuàng)新性地將手性誘導(dǎo)步驟與催化劑-底物結(jié)合步驟進(jìn)行“解耦”. 這一設(shè)計使得手性控制融合于后續(xù)轉(zhuǎn)化過程, 促使原位生成的環(huán)鈀中間體的立體構(gòu)型能夠根據(jù)成環(huán)過渡態(tài)的能量差異進(jìn)行動態(tài)互變, 最終實現(xiàn)隨環(huán)尺寸變化而發(fā)生的產(chǎn)物立體構(gòu)型“自適應(yīng)反轉(zhuǎn)”. 基于此創(chuàng)新機制, 我們發(fā)展了一類高效的鈀催化不對稱環(huán)化反應(yīng). 該策略的核心突破在于: 使用完全相同的手性雙膦配體螯合的鈀催化劑體系, 僅需改變胺基二烯底物的鏈長(即調(diào)控目標(biāo)產(chǎn)物的環(huán)尺寸), 即可精準(zhǔn)實現(xiàn)產(chǎn)物分子中氮原子鄰位手性中心立體構(gòu)型的“自適應(yīng)反轉(zhuǎn)”. 該反應(yīng)具有優(yōu)異的底物普適性, 兼容多種水楊醛、鄰氨基芳香醛、胺烷基醛及胺基二烯底物, 能夠以良好的收率、非對映選擇性和對映選擇性一步構(gòu)建含有多個連續(xù)手性中心的結(jié)構(gòu)多樣的氮雜多環(huán)化合物. 更重要的是, 利用自適應(yīng)動態(tài)動力學(xué)拆分策略作為關(guān)鍵的手性骨架構(gòu)建步驟, 從商業(yè)可得原料出發(fā), 僅用9步即可完成天然產(chǎn)物(?)-Martinellic acid[7]的全合成, 總產(chǎn)率達(dá)11%, 充分彰顯了該策略在復(fù)雜分子合成中的用途(圖2).

圖 2(網(wǎng)絡(luò)版彩色)自適應(yīng)動態(tài)動力學(xué)拆分助力馬丁利酸的高效全合成

總之, 這種自適應(yīng)動態(tài)動力學(xué)拆分的催化策略代表了一項概念性創(chuàng)新. 它通過融合“剛性”不對稱催化框架與立體化學(xué)平衡的動態(tài)特性, 成功解決了不對稱合成中長期存在的關(guān)鍵挑戰(zhàn)——即構(gòu)建不同絕對構(gòu)型的連續(xù)立體中心通常需依賴不同催化劑或反應(yīng)條件的難題. 本策略的核心優(yōu)勢在于其良好的自適應(yīng)性: 僅需通過底物設(shè)計(調(diào)控環(huán)尺寸), 完全相同的催化體系即可自動適應(yīng)不同的立體化學(xué)需求, 簡化了合成復(fù)雜手性分子的工藝流程. 這種高度靈活性有望加速藥物化學(xué)和材料科學(xué)領(lǐng)域中復(fù)雜手性分子的發(fā)現(xiàn)與制備. 盡管當(dāng)前研究聚焦于鈀催化體系及氮雜多環(huán)骨架, 其揭示的深層原理——非對映異構(gòu)體動態(tài)互變與環(huán)尺寸介導(dǎo)的手性誘導(dǎo)機制——標(biāo)志著不對稱催化領(lǐng)域的一次范式轉(zhuǎn)變. 這種能夠根據(jù)底物細(xì)微結(jié)構(gòu)變化(如環(huán)尺寸)進(jìn)行“手性自適應(yīng)”的催化理念, 為連續(xù)立體中心的精準(zhǔn)控制注入了靈活性與精確度. 它不僅為現(xiàn)有金屬催化不對稱反應(yīng)的發(fā)展提供了驅(qū)動力, 更重要的是, 其揭示的通用設(shè)計原理將為有機金屬化學(xué)與不對稱合成的交叉領(lǐng)域開辟廣闊的探索空間.

參考文獻(xiàn)

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