中藥單體1區(qū)top！涉及CETSA/SPR/抑制劑/質(zhì)粒敲除：揭示槲皮素促進(jìn)UCP1介導(dǎo)的脂質(zhì)積聚改善糖尿病腎損傷

【寫在前面】
本期推薦的是由中國藥科大學(xué)生命科學(xué)與技術(shù)學(xué)院-江蘇省生物制藥可藥用性重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室天然藥物國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室、南京中醫(yī)藥大學(xué)醫(yī)學(xué)與中西醫(yī)結(jié)合學(xué)院、南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院江蘇省中醫(yī)院內(nèi)分泌科等研究團(tuán)隊(duì)合作近期發(fā)表于Phytomedicine(IF8.3，中科院1區(qū)top刊）的一篇文章，揭示槲皮素可通過促進(jìn)UCP1介導(dǎo)糖尿病腎病的脂質(zhì)積聚而改善腎損傷。

【期刊簡介】

【題目及作者信息】

Quercetin ameliorates renal injury by promoting UCP1-mediated alleviation of lipid accumulation in diabetic kidney disease

背景

糖尿病腎病（DKD）是與糖尿病相關(guān)的常見微血管并發(fā)癥。研究表明，脂質(zhì)積累會(huì)導(dǎo)致脂肪毒性，加劇DKD的腎損傷。槲皮素（QCT）是一種從特定水果和蔬菜中提取的黃酮類化合物，已顯示出緩解DKD進(jìn)展的潛力；然而，其確切的保護(hù)機(jī)制仍有待探索。

目的

本研究旨在探討槲皮素（QCT）對(duì)DKD脂質(zhì)積累的影響，并闡明其潛在機(jī)制。

方法

通過組織學(xué)、生化和轉(zhuǎn)錄組學(xué)分析，在DKD小鼠和QCT治療的細(xì)胞模型中檢查了與DKD相關(guān)的病理和分子變化。進(jìn)行生物信息學(xué)分析，以確定QCT在DKD治療中的關(guān)鍵靶點(diǎn)。分子對(duì)接、細(xì)胞熱位移分析（CETSA）和表面等離子體共振（SPR）用于確認(rèn)QCT與鑒定靶點(diǎn)的相互作用。此外，PPARA/PPARG抑制劑和si-UCP1與QCT在DKD細(xì)胞模型中共同孵育，以評(píng)估其調(diào)節(jié)作用。

結(jié)果

QCT顯著改善了DKD小鼠的腎功能，減少了脂質(zhì)沉積，減輕了腎纖維化。過氧化物酶體增殖物激活受體α和γ（PPARA和PPARG）被確定為DKD治療中QCT的關(guān)鍵靶點(diǎn)。抑制HK-2細(xì)胞中的PPARA和PPARG降低了QCT的保護(hù)作用。轉(zhuǎn)錄組學(xué)分析顯示，QCT激活了PPARA/PPARG-UCP1軸，增強(qiáng)了脂肪酸氧化，減少了活性氧（ROS）的產(chǎn)生，減輕了脂肪毒性。

結(jié)論

QCT通過PPARA/PPARG-UCP1軸改善脂質(zhì)積聚，改善了DKD的腎損傷，突顯了其作為DKD治療選擇的潛力。

圖文摘要

【前言】

解偶聯(lián)蛋白1（UCP1）是一種線粒體內(nèi)膜蛋白，主要存在于棕色脂肪組織中。通常，UCP1可以降低膜電位，減少ROS的產(chǎn)生，增強(qiáng)能耗和非分裂產(chǎn)熱。研究表明，UCP1對(duì)腎透明細(xì)胞癌的脂質(zhì)代謝至關(guān)重要，有助于清除脂質(zhì)積聚，減緩其進(jìn)展。在急性腎損傷（AKI）中，UCP1通過誘導(dǎo)自噬促進(jìn)脂質(zhì)清除，從而減少疾病進(jìn)展。此外，最近的一項(xiàng)研究表明，用UCP1激動(dòng)劑治療可顯著減少DKD模型中的脂質(zhì)沉積，而UCP1敲除可增加脂質(zhì)積累，表明UCP1在脂質(zhì)調(diào)節(jié)中的作用及其與DKD進(jìn)展的關(guān)系。

在臨床實(shí)踐中，天然產(chǎn)物已被廣泛用于治療疾病。槲皮素（QCT）是一種在幾種植物中發(fā)現(xiàn)的類黃酮，已在癌癥、感染、心血管疾病和代謝綜合征中顯示出治療潛力。越來越多的研究表明，QCT可以調(diào)節(jié)代謝性疾病中的脂質(zhì)代謝和脂肪積累。在動(dòng)脈粥樣硬化模型中，QCT治療減少了動(dòng)脈粥樣硬化斑塊面積和脂質(zhì)沉積。同樣，QCT通過減少db/db小鼠的炎癥和脂質(zhì)失衡來改善非酒精性脂肪肝（NAFLD）。QCT治療可以抵消NAFLD中的脂質(zhì)過氧化和脂質(zhì)積累。最近的研究表明，QCT通過調(diào)節(jié)Nrf2和抑制鐵下垂來改善DKD。然而，QCT調(diào)節(jié)DKD脂質(zhì)積聚并賦予腎臟保護(hù)的確切機(jī)制尚未完全闡明。因此，本研究旨在闡明QCT對(duì)DKD的腎臟保護(hù)作用，重點(diǎn)是其減少脂質(zhì)沉積的能力。

【結(jié)果部分】

1.QCT治療對(duì)db/db小鼠腎功能的影響。

2.QCT減輕了db/db小鼠的腎臟脂質(zhì)積聚和纖維化。

3.QCT減輕了HK-2細(xì)胞中的脂質(zhì)積聚。

4.PPARA和PPARG作為QCT治療DKD的靶點(diǎn)。

5.在單細(xì)胞水平上鑒定PPARA和PPARG。

6.QCT在PPARA/PPARG抑制下對(duì)HG誘導(dǎo)的HK-2細(xì)胞的影響。

7.HK-2細(xì)胞中的PPARA/PPARG-UCP1軸。

8.PPARA/PPARG-UCP1軸調(diào)節(jié)HK-2細(xì)胞中的脂質(zhì)積累。

9.QCT通過PPARA/PPARG-UCP1軸減輕HK-2細(xì)胞中的脂質(zhì)積聚。

10.機(jī)制圖：QCT通過PPARA/PPARG-UCP1軸減輕了DKD中的脂質(zhì)積累。

【結(jié)論與討論】

在這項(xiàng)研究中，它系統(tǒng)地揭示了“QCT-PPARA/PPARG-UCP1”軸在DKD中的核心治療價(jià)值和創(chuàng)新機(jī)制，為代謝性腎病的靶向干預(yù)開辟了新的范式。QCT顯著改善了DKD小鼠模型的腎功能、脂質(zhì)沉積和腎纖維化。PPARA和PPARG已被確定為QCT治療DKD的靶點(diǎn)。協(xié)助QCT發(fā)揮藥理作用，包括減少ROS產(chǎn)生、改善OCR、恢復(fù)線粒體功能和減輕脂質(zhì)毒性。轉(zhuǎn)錄組學(xué)分析進(jìn)一步表明，QCT激活了PPARA/PPARG-UCP1軸，提高了FAO水平，減輕了脂毒性。總體而言，這些結(jié)果強(qiáng)調(diào)QCT通過激活PPARA/PPARG-UCP1信號(hào)軸構(gòu)建了一個(gè)“代謝調(diào)節(jié)線粒體修復(fù)抗氧化防御”的腎臟保護(hù)網(wǎng)絡(luò)。這一發(fā)現(xiàn)不僅深化了對(duì)DKD脂質(zhì)毒性病理機(jī)制的理解，還為天然化合物的多維協(xié)同治療提出了創(chuàng)新策略。

注：本文原創(chuàng)表明為原創(chuàng)編譯，非聲張版權(quán)，侵刪！

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