乳腺癌，又出重磅炸彈？

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乳腺癌的天與海，東方不亮西方亮。現在乳腺癌管線競爭格局可算是有意思了，一邊是arvinas的PROTAC藥物Vepdegestrant由于三期臨床不盡人意，arvinas和輝瑞正在找人接盤這個藥物的商業化。但是另一邊，羅氏的SERD藥物giredestrant得到了非常不錯的結果，雖然OS數據還不成熟，但是PFS上得到了統計學意義上顯著的改善。

一半是海水，一半是火焰，羅氏用giredestrant潑灑出了一片盛夏。筆者也希望通過這篇文章，梳理清楚乳腺癌的內分泌治療，讓大家看到羅氏giredestrant的商業價值。

01

乳腺癌的分型與內分泌治療

乳腺癌，大家并不陌生。2023年全球癌癥發病率排名，乳腺癌排第二，2023年美國癌癥發病率排名，乳腺癌排第一。如圖所示，全球乳腺癌市場規模2023年達到了382億美元，其中美國市場達到了172億美元；而預期2032年全球乳腺癌市場規模將達到712億美元，預期美國市場將達到335億美元。

（圖片來源：弗若斯特沙利文咨詢）

在乳腺癌的分型當中，一個很重要的分型依據是雌激素受體（ER）的表達量，雌激素受體陽性（ER+）的乳腺癌患者大約占所有乳腺癌患者的70%，因此其實很幸運的是，大部分乳腺癌患者都可以接受雌激素相關的療法，從而大大延長生命周期。并且相關內分泌療法的上市非常早，選擇性雌激素受體調節劑（SERM）的上市時間可以追溯到1977年，而其first in class他莫昔芬的首次合成需要追溯到1962年，一開始是從避孕藥的方向進行研發的，但沒有成功，后來才發現它在治療乳腺癌上的優異療效，算是開創了內分泌療法治療乳腺癌的時代。

從后面他莫昔芬和托瑞米芬在日本絕經后早期患者的一線治療三期臨床來看，托瑞米芬和他莫昔芬的5年生存率相似，5年OS生存率為97% VS 96.9%。從中可以能用內分泌療法治療的乳腺癌，生存周期之長。

此外還有芳香化酶抑制劑（AI），芳香化酶抑制劑（AI）可抑制雄激素轉化為雌激素，從而顯著降低絕經后女性體內的雌激素水平，以此來達到減少女性體內雌激素而治療乳腺癌的目的。

甾體類藥物比如依西美坦，它在二線治療中表現出了比他莫西芬更高的緩解率（46% VS 31%），并且一開始也確實表現出了PFS上的差異，但是后面并沒有轉化成OS上的獲益：兩組總生存率無差異（對數秩檢驗P =0.821）。他莫昔芬組和依西美坦組的1年生存率分別為82%和86%。29個月隨訪后，總生存率HR為1.04。

02

重磅炸彈——氟維司群

當然，要說內分泌治療里的王炸，那應該就是氟維司群了，它也是最早的SERD。這里科普一下SERD和SERM的差別。SERM 是抗雌激素藥物，旨在與雌激素競爭，并通過改變與其結合的輔因子來調節雌激素受體的活性。簡單來說，雌激素結合的雌激素受體允許懸垂側鏈12（H12）將配體封閉在配體結合口袋中，從而打開AF-2 裂隙，使共調節因子能夠通過典型的LXXLL 基序與該裂隙結合。而SERM化學分子的側鏈會導致螺旋11和12之間的構象變化，阻止H12 封閉配體結合口袋，這導致 H12模擬某種相互作用相互作用來阻塞共激活因子識別槽。這種相互作用阻止了輔激活蛋白的結合，從而阻斷了受體的激活。

而氟維司群它被證明能以劑量依賴性方式誘導ER的蛋白酶體降解。其降解的機制是，它能夠促進伴侶蛋白（例如熱休克蛋白90 (Hsp90) 和p23）從內質網中解離，從而暴露受體的疏水表面，使其可被 E3 泛素連接酶復合物識別。隨后，E3連接酶將泛素分子添加到內質網暴露的賴氨酸殘基上，使其靶向被蛋白酶體降解。

它在2002年就在美國上市用于抗雌激素藥物（如他莫昔芬）治療后病情仍趨惡化的絕經后乳腺癌患者，在2018 年該藥銷售額達到峰值10.28 億美元，隨后由于仿制藥沖擊，其銷售額正在下滑。

（圖片來源：貝杰醫藥科技有限公司）

當然，現在該藥更知名的事跡是和各種CDK4/6抑制劑聯用。以氟維司群和哌柏西利的聯用來看，該三期臨床的患者是在經過內分泌治療后疾病出現進展的患者。它們ER陽性，her2陰性。該臨床試驗顯示安慰劑聯用氟維司群的無進展生存期為4.6個月，哌柏西利聯用氟維司群的無進展生存期達到了11.2個月，HR達到了0.5。

而在之后的生存率統計顯示，哌柏西利聯合氟維司群組的中位總生存期為34.9個月，安慰劑聯合氟維司群組的中位總生存期為28.0個月。

在另一項瑞波西利聯用氟維司群的方案上，瑞博西尼聯合氟維司群的mPFS為20.5個月，氟維司群聯合安慰劑的mPFS為12.8個月。之所以會和上述哌柏西利的臨床試驗有這么大的差距，是源于該臨床試驗納入了很大一部分一線治療的患者，所以mPFS會顯著提高。Kaplan-Meier估計的42個月總生存率上：瑞波西利組為57.8%，安慰劑組為45.9%，并且安慰劑聯合氟維司群組的mOS達到了40個月。

2023年，美國上市了第二款SERD藥物艾拉司群，該藥驚艷的地方在于成為了CDK4/6抑制劑的后線療法。EMERALD三期臨床是它的三期臨床，組患者為ER+/HER2-轉移性乳腺癌(MBC) 患者，既往接受過1-2種內分泌治療、強制性CDK4/6i 治療，且接受過≤1種化療；允許既往接受過氟維司群治療。最后療效結果如下表所示，艾拉司群在后線治療中表現了非常不錯的療效，6個月的PFS率而言，在CDK4/6治療持續時間6-12個月的組中，艾拉司群組達到了34.4%，而對照組為19.9%，其余屬于如下圖所示，HR達到了0.69。

此外，艾拉司群在ESR-1突變的患者中表現出了更為顯著的療效，在CDK4/6治療持續時間6-12個月的組中，艾拉司群組達到了42.4%，而對照組為19.2%，其余屬于如下圖所示，HR達到了0.52。

03

國內外市場規模

全球市場規模來看，根據Insight Ace的估計2024年全球SERD治療市場規模為13.39億美元，預計到2034年將達到21.087億美元，2025-2034年預測期內的復合年增長率為4.8% 。

可以看出來這個藥物的市場確實不算大，這其中主要考慮到氟維司群的仿制藥來搶奪創新藥的生存空間。giredestrant再優秀，它的市場也就這么些，影響不到羅氏太多東西。

總結下來，該市場的特點是，有一個first in class早二十多年就進入了市場，并且已經在專利已經過期，到處都是仿制藥的情況下，第二款藥物才上市，到處都是仿制藥競爭。并且現在內分泌后線治療大部分需要和CDK4/6抑制劑聯合，如果聯用能用仿制藥氟維司群的話，為什么要用更昂貴的創新藥呢？

所以，不管是艾拉司群還是giredestrant，未來的道路都只有去搶CDK4/6更加后線的市場，不過這樣內分泌療法的銷售優勢就失去了。內分泌療法的銷售優勢筆者認為是患者生存周期長，用藥時間久從而使得該藥物的市場規模大，但是前線治療已經有氟維司群仿制藥了，它把這個生態位給占了。后面的藥物只能在后線治療中內卷，得到一些PFS獲益從而獲得一定的銷售額。

2024年SERD市場連15億美元都沒到，就算2034年該類藥物的市場規模達到21億美元，按照1/3的市占率來估算，羅氏的giredestrant銷售額也才7億美元，這還是極其樂觀的估計。因為后面還有別的藥物，例如禮來的imlunerstrant和阿斯利康的camizestrant都已經進入了申請上市階段。

國內是否有藥企在做呢？有，例如益方生物的D-0502，但數據確實不算好。在臨床I期結果中，對于接受單一療法的22名患者，初步有效率結果顯示ORR為5%，CBR為36%。在接受D-0502與哌柏西利聯合治療的13名患者中，初步結果顯示ORR為15%，CBR為77%。

然后我們把目光縮小到中國市場，中國市場同樣氟維司群仿制藥沖擊著整個市場，創新藥方面，艾拉司群的中國權益在賽生藥業手上，除此之外，還有益方生物，先聲藥業和恒瑞醫藥都參與到了市場競爭當中，該市場本就不大，全球市場和中國市場簡單來照7：1計算，目前中國市場大概13億元左右市場，而目前中國藥企管線又如此內卷，實在不算是個很性感的領域。

結語：不算大的市場使得該消息沒有濺起太大水花，唯一值得宣傳的可能也只是比Arvinas的終局要更好些。

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