高效過(guò)濾器(HEPA)通常指對(duì)粒徑≥0.3μm微粒捕獲效率達(dá)到99.97%以上的過(guò)濾設(shè)備,普遍應(yīng)用于制藥企業(yè)潔凈車(chē)間作為末端空氣處理裝置,以保障潔凈空氣的供應(yīng)。潔凈室能否達(dá)到并維持設(shè)計(jì)潔凈等級(jí),在很大程度上取決于高效過(guò)濾器的性能及其安裝質(zhì)量。因此,對(duì)潔凈區(qū)高效過(guò)濾器開(kāi)展泄漏檢測(cè),確保其符合設(shè)計(jì)要求,是維持潔凈環(huán)境的關(guān)鍵手段之一。FDA在無(wú)菌藥品生產(chǎn)指南中同樣明確提出,高效過(guò)濾器安裝后應(yīng)進(jìn)行泄漏測(cè)試,以檢驗(yàn)過(guò)濾器密封墊、框架及濾材等部位的密封性能,并建議無(wú)菌制劑車(chē)間應(yīng)定期執(zhí)行該項(xiàng)檢測(cè)。
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高效過(guò)濾器檢漏-氣溶膠光度計(jì)
01
高效過(guò)濾器檢漏的目的
高效過(guò)濾器本身的過(guò)濾效率通常由生產(chǎn)商負(fù)責(zé)檢測(cè),并隨產(chǎn)品提供效率報(bào)告和合格證明。對(duì)制藥企業(yè)而言,高效過(guò)濾器檢漏主要指安裝后的現(xiàn)場(chǎng)測(cè)試,重點(diǎn)檢測(cè)濾材中的微小針孔、邊框密封、墊圈密封及安裝框架連接處的潛在泄漏。該項(xiàng)檢測(cè)旨在評(píng)估過(guò)濾器及安裝的整體密封狀況,及時(shí)發(fā)現(xiàn)缺陷并采取糾正措施,從而保證潔凈區(qū)域的空氣質(zhì)量。
02
DOP檢漏法的原理
高效過(guò)濾器檢漏通常采用DOP發(fā)生器在過(guò)濾器上游施放氣溶膠,再通過(guò)光度計(jì)檢測(cè)上下游顆粒濃度,以判斷是否存在泄漏。由于上游粒子濃度通常較低,若不主動(dòng)發(fā)塵,僅依靠粒子計(jì)數(shù)器較難檢測(cè)出泄漏,補(bǔ)充氣溶膠后可使泄漏更容易被識(shí)別。
人工氣溶膠DOP的使用已有約40年歷史。因其曾被質(zhì)疑具有潛在致癌性,目前常采用DOS(癸二酸二辛脂,也稱(chēng)DEHS)或PAO(聚α烯烴)等替代物質(zhì),但該方法仍習(xí)慣稱(chēng)為“DOP法”。自然大氣塵濃度波動(dòng)大,一般不適用于泄漏檢測(cè)。FDA強(qiáng)調(diào),檢漏所用氣溶膠需滿(mǎn)足一定的理化性質(zhì),不應(yīng)選用可能引起微生物污染或繁殖的物質(zhì)。
DOP發(fā)生器分為熱發(fā)生和冷發(fā)生兩類(lèi)。熱發(fā)生方式基于蒸發(fā)冷凝原理,產(chǎn)生粒徑約0.3μm的霧狀DOP,區(qū)間在0.1–0.3μm;冷發(fā)生方式則借助壓縮空氣通過(guò)Laskin噴嘴產(chǎn)生多分散氣溶膠,主要粒徑約0.65μm。現(xiàn)場(chǎng)掃描檢漏多采用冷發(fā)生方式。
常用檢測(cè)設(shè)備包括氣溶膠光度計(jì)和粒子計(jì)數(shù)器。前者為前散射線性光度計(jì),通過(guò)測(cè)量顆粒散射光強(qiáng)度直接得出質(zhì)量濃度,廣泛應(yīng)用于現(xiàn)場(chǎng)檢漏;后者計(jì)量粒子數(shù)量濃度,靈敏度高,適用于多種氣溶膠,但在高效過(guò)濾器檢漏中使用較少。兩者測(cè)試結(jié)果不易直接對(duì)比。
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高效過(guò)濾器檢漏-氣溶膠光度計(jì)
03
高效過(guò)濾器DOP檢漏操作方法
現(xiàn)場(chǎng)檢漏需對(duì)以下部位進(jìn)行測(cè)試:
濾材本身、濾材與內(nèi)部框架的連接處、過(guò)濾器密封墊與支撐框架之間、支撐框架與墻體或頂棚的連接處。
所需物料與儀器包括:
PAO溶劑、GTI3990-01/02/03型氣溶膠發(fā)生器、GTI3990氣溶膠光度計(jì)。例如,GTI3390-02型發(fā)生器可直接以空氣為動(dòng)力,產(chǎn)生多分散亞微米級(jí)油霧氣溶膠;GTI3990型光度計(jì)采樣流量為28.3 L/min,測(cè)量范圍寬廣。
操作中,應(yīng)在HEPA上游施放PAO氣溶膠。對(duì)于HVAC系統(tǒng),建議從風(fēng)機(jī)負(fù)壓側(cè)引入,以保證氣溶膠分布均勻;若從風(fēng)管引入,則應(yīng)保持至少10倍管徑的距離,并盡量減少?gòu)澒堋恿髡只虺瑑襞_(tái)則可直接從風(fēng)機(jī)負(fù)壓側(cè)引入。
正式掃描前需對(duì)光度計(jì)進(jìn)行初始化,設(shè)定100%和0%基準(zhǔn),并調(diào)整上游濃度至10–20 μg/mL。掃描時(shí)取下散流板,對(duì)濾器面、邊框、密封處進(jìn)行全面掃描。采樣頭距離濾器表面約2.54 cm,移動(dòng)速度不超過(guò)5 cm/s,掃描路徑應(yīng)重疊。一旦泄漏率(%LEAKAGE)超過(guò)0.01%,則需定位泄漏點(diǎn)并進(jìn)行封堵(如使用硅膠),之后重新檢測(cè)。單個(gè)過(guò)濾器檢測(cè)時(shí)間約5分鐘,過(guò)程中需注意上游濃度穩(wěn)定性,并做好操作人員防護(hù)。
04
結(jié)果判定與處理
高效過(guò)濾器泄漏率合格標(biāo)準(zhǔn)為≤0.01%。若所有檢測(cè)點(diǎn)均符合該要求,則判定為合格;若有任一位置泄漏率超出,則判定不合格,需對(duì)泄漏點(diǎn)進(jìn)行標(biāo)記、修補(bǔ)或更換。允許對(duì)濾料局部泄漏進(jìn)行修補(bǔ),但單點(diǎn)泄漏面積不得超過(guò)總面積的1%,總泄漏面積不得超過(guò)5%,否則需更換過(guò)濾器。
05
檢漏周期
FDA建議無(wú)菌制劑生產(chǎn)車(chē)間每半年進(jìn)行一次檢漏;我國(guó)GMP檢查指南推薦周期通常為一年;ISO14644則建議最長(zhǎng)間隔不超過(guò)24個(gè)月。此外,在高效過(guò)濾器安裝或更換后、空氣質(zhì)量惡化、產(chǎn)品無(wú)菌檢驗(yàn)不合格或培養(yǎng)基模擬灌裝失敗時(shí),也應(yīng)進(jìn)行檢漏。需檢漏的設(shè)備還包括用于烘干隧道和干烤箱的高效過(guò)濾器。
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高效過(guò)濾器檢漏-氣溶膠光度計(jì)
06
相關(guān)討論
過(guò)濾器效率與檢漏的關(guān)系
高效過(guò)濾器效率指其本身的過(guò)濾性能,測(cè)試方法包括:DOP法(使用光度計(jì),常用標(biāo)準(zhǔn)為IEST-RP-CC001);粒子計(jì)數(shù)法(靈敏度高,適用于超高效過(guò)濾器,標(biāo)準(zhǔn)見(jiàn)IEST-RP-CC007);最易穿透粒徑法(MPPS,依據(jù)EN1822);鈉焰法(見(jiàn)于我國(guó)GB13554-92,因靈敏度低且NaCl可能損害產(chǎn)品質(zhì)量,在國(guó)際上已較少使用)。制藥企業(yè)現(xiàn)場(chǎng)檢漏多采用DOP法結(jié)合多分散氣溶膠,兼顧經(jīng)濟(jì)性與實(shí)用性。
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高效過(guò)濾器檢漏-氣溶膠光度計(jì)
07
氣溶膠光度計(jì)與粒子計(jì)數(shù)器的區(qū)別
粒子計(jì)數(shù)器反映粒子數(shù)量濃度(單位:粒/L),光度計(jì)則測(cè)量質(zhì)量濃度(單位:mg/L)。因大粒徑粒子在質(zhì)量濃度中占比較高,兩種方法在測(cè)試效率和泄漏判定時(shí)存在差異。光度計(jì)雖然靈敏度略低,不適用于H13級(jí)以上超高效過(guò)濾器檢測(cè),但其操作便捷、結(jié)果直觀,在制藥企業(yè)現(xiàn)場(chǎng)檢漏中應(yīng)用廣泛。
03
檢漏標(biāo)準(zhǔn)的差異
不同標(biāo)準(zhǔn)對(duì)泄漏判定的要求略有不同:美國(guó)IEST-RP-CC034規(guī)定掃描檢漏泄漏率上限為0.01%;歐盟EN1822則依據(jù)局部透過(guò)率判定,如H13級(jí)過(guò)濾器允許局部透過(guò)率不超過(guò)0.25%(基于0.3μm單分散氣溶膠);我國(guó)GB50073-2001和GB13554-92則規(guī)定現(xiàn)場(chǎng)檢漏穿透率不得大于出廠標(biāo)準(zhǔn)的4倍,可使用大氣塵或人工氣溶膠,以粒子計(jì)數(shù)器檢測(cè)。在實(shí)際檢漏中,將泄漏率標(biāo)準(zhǔn)設(shè)定為≤0.01%仍能有效識(shí)別泄漏,且操作判斷較為明確。
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