生存率翻倍！NK細胞療法為肺癌、卵巢癌、胃癌患者帶來長生存曙光

在人類與疾病抗爭的漫長歷史中，我們對抗癌癥的武器庫一直在不斷演進。手術、化療、放療、靶向藥物等每一代療法都帶來了新的希望。隨著生物技術的飛速發(fā)展，免疫療法在21世紀嶄露頭角，為癌癥患者帶來了新的希望。這種療法不再直接攻擊癌細胞，而是調動身體自身的防御系統(tǒng)來對抗疾病。其中，自然殺傷（NK）細胞療法以其獨特的優(yōu)勢和巨大的潛力逐漸成為癌癥治療領域的研究熱點。

關于NK細胞療法

自然殺傷（NK）細胞是機體抵御感染的第一道防線，與T細胞和B細胞不同，NK細胞不需要事先進行抗原致敏，就能夠通過細胞毒性機制和免疫調節(jié)快速識別和消除惡性細胞。

盡管NK細胞的作用至關重要，但多年來它們的身份卻一直模糊不清。直到20世紀70年代中期，瑞典研究人員才發(fā)現(xiàn)NK細胞是一種獨特的白細胞，而不是當時已知的T細胞或B細胞的特殊亞群。因此，雖然T細胞已經成為癌癥免疫治療的主角，但NK細胞在很大程度上已經“未知”，但它們正在逐漸進入人們的視野。

NK細胞殺傷機制

在某些方面，自然殺傷細胞具有理想抗癌療法的關鍵特征。它們像戰(zhàn)斗機器人一樣冷酷有效地摧毀患病細胞，在靶細胞膜上打孔，注入酶和其他分子以促進細胞自我毀滅。它們還可以清除體內循環(huán)中的癌細胞，并有助于預防癌癥轉移。

NK細胞在巡邏過程中會不斷與其他細胞接觸。NK細胞是否殺傷這些細胞，取決于其表面活化性受體與抑制性受體所傳遞信號的平衡。活化性受體能夠識別癌細胞和感染細胞表面表達的特定分子，從而“激活”NK細胞；而抑制性受體則起到制約NK細胞殺傷的作用。

大多數(shù)正常健康細胞表達MHC I類受體，這些受體將這些細胞標記為“自身”。NK細胞表面的抑制性受體可識別相應的MHC I類分子，從而“關閉”NK細胞的殺傷功能，防止其攻擊正常細胞。而癌細胞和感染細胞通常會丟失MHC I類分子的表達，這使得它們容易受到NK細胞的攻擊。

一旦NK細胞做出殺傷決定，便會釋放含有穿孔素和顆粒酶的細胞毒性顆粒，最終導致靶細胞裂解。

NK細胞通過兩種不同的途徑發(fā)揮其細胞毒性作用：一是釋放含有穿孔素和顆粒酶的細胞毒性顆粒，二是通過腫瘤細胞表面表達的受體誘導凋亡。

NK細胞與靶細胞接觸后，通過釋放穿孔素在靶細胞膜上形成小孔，使顆粒酶進入靶細胞內，啟動細胞死亡程序。

NK細胞還可以分泌多種細胞因子，如干擾素-γ（IFN-γ）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）等，這些細胞因子不僅可以直接抑制腫瘤細胞的生長和增殖，還可以調節(jié)免疫系統(tǒng)的功能，增強機體的抗腫瘤免疫反應.

腫瘤的逃逸與技術的反擊

盡管NK細胞具有天然的腫瘤抑制特性，但腫瘤細胞已進化出復雜的逃逸策略來抑制NK細胞活性。因此癌癥患者體內的NK細胞功能常常受損，從而限制了它們作為天然防御機制的有效性。

因此，科研人員通過采集患者自身或健康供者的NK細胞，在體外進行培養(yǎng)、擴增和激活，使其數(shù)量大量增加、活性顯著提高，然后再將這些經過“強化訓練”的NK細胞回輸?shù)交颊唧w內，這種處理有助于NK細胞更好地識別和應對癌細胞，同時提升其持久性和活力。

與傳統(tǒng)的癌癥治療方法不同，NK細胞療法具有特異性強、副作用小、療效持久等優(yōu)點。它可以精準地識別和攻擊腫瘤細胞，而不會對正常細胞造成損傷，從而大大減少了治療的副作用。

近年來，越來越多的臨床試驗開始探索NK細胞療法在癌癥治療中的應用，取得了一些令人鼓舞的結果。

晚期肺癌患者的生存希望：II期臨床試驗結果積極

2020年10月，德國研究人員在《CLINICAL CANCER RESEARCH》分享了他們利用NK細胞療法治療放化療后的非小細胞肺癌患者的II期臨床試驗結果。

共納入16例mHsp70陽性非小細胞肺癌患者，分別有8例患者被隨機分配至對照組和干預組。結果顯示：干預組的1年無進展生存率估計為67%，對照組為33%，干預組1年生存率預估為80%，對照組為25%。

干預組有1例患者達到免疫相關完全緩解（irCR），1例部分緩解（irPR），2例疾病穩(wěn)定（irSD），對照組則有1例部分緩解（irPR），1例疾病穩(wěn)定。

干預組中的完全緩解、部分緩解代表性影像如下：完全緩解患者中縱隔淋巴結和左肺門腫瘤病灶在首次隨訪以及18個月后的第8次隨訪（V8）均未再檢出上述病灶；部分緩解患者右肺存在巨大腫塊，隨訪時雖殘留微小病灶但體積顯著縮小。

該試驗表明，NK細胞療法對經過放化療后的晚期非小細胞肺癌患者具有積極的臨床反應。

NK細胞療法讓晚期卵巢癌患者重獲生機

2017年4月，我國深圳研究人員分享了同種異體NK細胞療法用于60歲卵巢癌患者并產生顯著反應的病例報告。

該患者伴有大量腹水，無法自主進食且行走困難，醫(yī)生綜合評估后認為其預期生存期不過1個月。而在接受同種異體NK細胞治療后，患者腹部腫塊明顯縮小，腹水癥狀也得到了緩解，并延長了患者的生存期。

該病例表明，同種異體NK細胞療法在癌癥治療領域顯示出前景。

輔助治療顯奇效：NK細胞有效預防胃癌復發(fā)

2021年3月，國內研究人員報告了NK細胞療法輔助治療胃印戒細胞癌患者的病例。該患者為41歲女性，間斷性嘔吐癥狀持續(xù)1年以上，術后病理發(fā)現(xiàn)腫瘤大小為7×6×1.8cm，已侵犯胃壁全層，血管內可見癌栓，胃大彎側可見部分淋巴結轉移。術后接受化療，病情穩(wěn)定一段時間后胃癌標志物異常波動。于是患者開始接受NK細胞療法，CA72-4水平迅速下降，患者整體狀態(tài)極佳，未觀察到疾病進展跡象。

該病例表明，NK細胞療法在預防胃印戒細胞癌復發(fā)和延長生存期方面具有巨大的潛力。

NK細胞的缺陷

雖然自然殺傷細胞具有很強的抗癌能力，但它們也有一些潛在的缺陷。與T細胞不同，T細胞會大量增殖以消滅感染或病變細胞，而NK細胞在被輸注到患者體內后通常不會顯著增殖。這將使他們處于明顯的不利地位。癌癥患者中有數(shù)十億個癌細胞；輸入數(shù)百萬個NK細胞需要它們分裂數(shù)千次才能有效對抗腫瘤，但在大多數(shù)情況下，這不會發(fā)生。

第二個缺點是自然殺傷細胞的壽命短。T細胞可以存活很長時間，但自然殺傷細胞據(jù)信只能存活幾天。因此，如果他們被轉移到患者身上，他們會相對較快地消失。

T細胞和NK細胞之間的差異反映了它們在免疫系統(tǒng)對疾病的反應中截然不同的作用。NK細胞是先天免疫系統(tǒng)的一部分，它可以處理身體以前從未遇到過的疾病和感染。因為它們不依賴于“記住”先前感染并且必須增殖才能平息新感染的一小部分細胞，所以NK細胞隨時準備攻擊。在這方面，NK細胞拒絕增殖是一項重要資產：它們本質上是為了速度而犧牲數(shù)量。相比之下，T細胞是適應性免疫系統(tǒng)的一部分。他們從經驗中學習。當他們擊敗傳染性病原體（例如特定類型的細菌或病毒）時，他們就有能力在該病原體返回體內時識別并對抗它。

結語

NK細胞療法不僅僅是一種新的治療方法，更是代表了我們對免疫系統(tǒng)的深入了解。隨著技術的不斷創(chuàng)新和研究的不斷深入，相信NK細胞療法將在癌癥治療領域發(fā)揮越來越重要的作用。期望NK細胞療法能夠為癌癥患者帶來更好的治療效果和生活質量，成為人類抗擊癌癥的有力武器，并為更多患者帶來長期生存的希望。