中藥抗流產機制被闡釋！呂圭源/陳素紅團隊1區top揭示壽胎丸通過腸道菌群、全身代謝和母胎免疫改善流產

【寫在前面】：本期推薦的是由浙江工業大學長三角地區綠色醫藥協同創新中心、浙江中醫藥大學藥學院、浙江省藥理學重點實驗室-中藥治療高血壓及相關疾病研究、浙江工業大學中藥保健品創新研發與數字制造浙江省重點實驗室等研究團隊合作近期發表于Phytomedicine(IF8.3）的一篇文章，多組學揭示壽胎丸通過腸道菌群、全身代謝和母胎免疫改善流產。

【期刊簡介】

【題目及作者信息】

Shoutai pill exhibits anti-miscarriage efficacy through tripartite modulation of gut microbiota, systemic metabolism, and maternal-fetal immunity: A multi-omics analysis

背景

壽胎丸（STP）是一種經典的中草藥配方，臨床上用于治療流產，盡管其生物活性成分和藥理機制尚未完全確定。

目的

為了闡明支持STP抗流產功效的生物活性成分和分子機制，我們將光譜分析與多組學分析（包括16S rRNA測序、轉錄組學和代謝組學）相結合，建立了一個新的系統到分子框架，用于破譯傳統的草藥制劑。

方法

使用LC-MS鑒定活性成分。建立流產小鼠模型以評估胚胎丟失率、血清雌二醇（E2）和孕酮（P）水平。光譜效應關系分析將化學成分與其功效相關聯。通過子宮轉錄組學、16S rRNA腸道微生物群測序、血清代謝組學和分子驗證（qPCR、蛋白質印跡、免疫組織化學）探索了機制見解。

結果

研究發現，STP可顯著減少胚胎損失并提高血清E2/P水平，STP提取物（STE）顯示出最大的療效。組織病理學分析顯示，STE治療的小鼠子宮內膜蛻膜化得到改善。轉錄組學鑒定出1476個差異表達的子宮基因（434個上調，1042個下調），顯著抑制IL-17信號通路基因。STE上調Foxp3 mRNA，同時下調IL-17、RORγt和NFκB。Western印跡證實STE介導的IL-17/JAK2/p-STAT3/NFκB/IL-6軸的抑制和Foxp3/IL-10蛋白的誘導。腸道微生物群分析表明，STE在門和屬水平上改善了腸道微生物群的組成和豐度。免疫組織化學證實腸道Foxp3+/IL-10+細胞增加，IL-6/RORγt減少。代謝組學鑒定出237種差異調節的血清代謝物（134種上調，103種下調），這些代謝物與基因表達和微生物豐度密切相關。

結論

STP的抗流產作用是由綠原酸、異綠原酸A、asperosaponin VI等介導的。STP給藥可以恢復腸道微生物生態系統，并重新編程宿主代謝。此外，STP給藥通過JAK2/STAT3信號抑制使母胎界面的Th17/Treg細胞比率正常化，從而在妊娠早期穩定免疫耐受。這些結果為STP的抗流產機制和生物活性成分提供了新的見解。

圖文摘要

【前言】

育齡婦女卵母細胞質量下降是全球出生率下降的主要原因，長期的孕前壓力和高齡孕婦懷孕率的上升使情況更加惡化。根據《柳葉刀》雜志的數據，自然流產（SA）是這一人口趨勢的關鍵因素，影響了全球15.3%的妊娠，每分鐘發生44例。在中國，這一不斷升級的公共衛生問題需要立即采取跨學科的解決方案。

中醫主要通過腎精虧虛和沖任經絡功能障礙的視角對SA進行概念化。臨床研究一致認為腎虛證是流產病例中最常見的中醫診斷模式。新出現的證據表明，這種綜合征與激素失調和免疫紊亂有關，包括Th17細胞群增加，IL-17產生增加（反映了促炎狀態），再加上Treg活性降低和TGF-β分泌減少（表明免疫耐受受損）。從機制上講，IL-17/JAK2/STAT3軸——Th17/Treg平衡的中樞調節因子——已被提出作為中醫干預的治療靶點，以解決腎虛相關流產中的免疫失衡問題。壽胎丸是一種經典的中藥方劑，最早由清朝醫生張喜春在《中西醫結合記》中記載。如表1所示，該配方由四種中草藥組成——菟絲子（10克）、桑寄生（5克）、續斷（5克）和阿膠（5克），廣泛用于通過補腎、養血和穩定妊娠來治療先兆流產。藥理學研究證實了其調節雌孕激素軸、增強子宮內膜容受性和促進滋養層侵襲的能力。最近的研究還揭示了其在母胎界面的糖酵解作用。值得注意的是，菟絲子的活性成分。幫助將母體Th1/Th2細胞因子譜極化為支持妊娠的Th2偏向，并上調蛻膜基質細胞中的PR表達。然而，STP的藥效成分和確切作用機制尚不完全清楚，需要進一步研究。

【結果部分】

1.壽胎丸對模型小鼠體征和行為的影響（方差分析統計）。

2.壽胎丸對模型小鼠內分泌功能紊亂的影響。

3.壽胎丸對模型小鼠胚胎丟失率及組織的影響。

4.壽胎丸對模型小鼠血管生成的影響。

5.LC-MS和HPLC分析結果光譜。

6.壽胎丸改善流產的皮爾遜分析熱圖。

7.STE對模型小鼠腸道菌群多樣性的影響。

8.STE對模型小鼠物種組成分析的影響。

9.組間腸道微生物群差異的LEfSe分析直方圖。

10.子宮組織轉錄組的差異分析。

11.GO和KEGG途徑富集分析圖。

12.壽胎丸對血清免疫指標的影響。

13.壽胎丸對JAK2/STAT3通路表達的影響。

14.屬級微生物群與療效指標的斯皮爾曼相關性分析圖。

15.壽胎丸對模型小鼠腸道免疫相關蛋白表達的影響。

16.代謝物PLS-DA和OPLS-DA圖。

17.血清代謝物的火山和熱圖。

18.差異代謝物的KEGG分析圖。

19.差異基因和差異代謝物表達相關熱圖和KEGG通路富集分析。

20.差異代謝物和屬水平微生物群落的皮爾遜相關熱圖。

21.機制圖。

【結論與討論】

綜上所述，本研究采用整合多組學策略，首次證實STP通過多組學整合調控代謝重編程并重塑腸道微環境。其抗流產作用是通過JAK2/STAT3通路介導母胎界面Th17/Treg免疫平衡恢復實現的。而治療效果則由綠原酸、異綠原酸A、天門冬皂苷VI等生物活性成分介導。未來需通過不同流產模型對這些生物活性成分進行系統性驗證。

注：本文原創表明為原創編譯，非聲張版權，侵刪！

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