J Exp Med丨王躍祥/汪明聯合團隊揭示晚期胃腸間質瘤治療新靶點——AURKB-ATAD2信號軸

胃腸間質瘤（GIST）是常見的消化道間葉源性腫瘤，由于體檢的普及，發病率逐年增加。盡管伊馬替尼等酪氨酸 激酶抑制劑是標準治療方案，但幾乎所有患者最終都會出現耐藥，導致疾病進展及生存期受限。在GIST中是否存在受體酪氨酸激酶以外的治療靶點及治療策略，是基礎和臨床都關注的科學問題。

近日，中國科學院上海營養與健康研究所王躍祥團隊和上海交通大學附屬仁濟醫院汪明團隊在Journal of Experimental Medicine在線發表了題為Integrated Screens Identify AURKB Dependency in Advanced Gastrointestinal Stromal Tumors的研究論文。該研究系統揭示極光激酶B（AURKB）作為晚期GIST的新型治療靶點，并闡明其通過穩定致癌蛋白ATAD2驅動腫瘤進展的分子機制。該研究對耐藥GIST患者具有重要臨床意義。

團隊通過早期/晚期GIST多組學篩選、CRISPR篩選和高通量化合物篩選三重整合篩選，鑒定出AURKB為不依賴于KIT突變類型的GIST新型治療靶點。發現AURKB在高 危及轉移GIST中顯著高表達，而在低中危腫瘤中幾乎不表達，這種表達上調由轉錄因子FOXM1直接調控。AURKB基因敲除顯著抑制了腫瘤細胞在體外和小鼠體內的生長，并誘發細胞周期阻滯、衰老和凋亡。機制研究表明，AURKB通過其激酶結構域直接結合并穩定ATAD2蛋白，抑制其泛素化降解，進而增強染色質開放性，促進DNA損傷修復相關基因的轉錄，最終維持腫瘤細胞的惡性表型。值得注意的是，AURKB特異性抑制劑AZD1152在多種耐藥GIST模型（包括對一線至四線都耐藥的人源腫瘤異種移植模型）中均表現出顯著抑瘤效果，且安全性良好。該研究不僅為AURKB抑制劑的臨床轉化提供了的理論依據，也為克服激酶抑制劑耐藥提供了新策略(圖1)。

圖1：AURKB作為晚期GIST治療靶點的機制示意圖

中國科學院上海營養與健康研究所程裕梅為論文的第一作者，上海營養與健康研究所王躍祥研究員、上海交通大學醫學院附屬仁濟醫院汪明教授及上海營養與健康研究所王思敏博士為該論文的共同通訊作者。

原文鏈接：https://doi.org/10.1084/jem.20250256

制版人：十一

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