術(shù)后“無瘤”是假象？癌癥復(fù)發(fā)雙高峰預(yù)警，腫瘤疫苗成防復(fù)發(fā)利器

五年生存率不是簡單的時(shí)間標(biāo)尺，而是醫(yī)學(xué)界基于80%癌癥復(fù)發(fā)發(fā)生在術(shù)后三年內(nèi)的殘酷現(xiàn)實(shí)所劃定的生命線。

“手術(shù)很成功，腫瘤已經(jīng)全部切除了。”這句話是無數(shù)癌癥患者最期待的福音。然而，當(dāng)患者還沉浸在手術(shù)成功的喜悅中時(shí)，癌細(xì)胞可能已經(jīng)開始了悄無聲息的轉(zhuǎn)移。

張女士在乳腺癌手術(shù)后一年半，突然出現(xiàn)持續(xù)的骨痛，檢查發(fā)現(xiàn)癌細(xì)胞已經(jīng)擴(kuò)散到骨骼。她無法理解：“明明上次復(fù)查還說一切正常，怎么突然就轉(zhuǎn)移了？”

李先生在結(jié)腸癌手術(shù)兩年后，體重?zé)o緣無故下降了10斤，起初以為是工作勞累，結(jié)果復(fù)查顯示肝臟出現(xiàn)了多個(gè)轉(zhuǎn)移灶。“手術(shù)不是切干凈了嗎？”他反復(fù)問醫(yī)生。

這樣的故事在腫瘤科診室并不少見。比如，對于Ⅰ期、Ⅱ期和部分Ⅲa期非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者，根治性手術(shù)切除是最佳治療選擇，公認(rèn)的標(biāo)準(zhǔn)術(shù)式為“肺葉切除+系統(tǒng)性縱隔淋巴結(jié)清掃”，但仍有約30%~55%的患者根治性切除后會復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移導(dǎo)致治療失敗。根治性切除后的NSCLC患者根據(jù)術(shù)后病理分期的不同，5年無復(fù)發(fā)生存率差異很大，Ⅰb期-Ⅲb期患者5年無病生存率在17%~73%。即使手術(shù)刀移除了可見的腫瘤，那些看不見的癌細(xì)胞仍在暗處虎視眈眈。

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無瘤狀態(tài)的假象，癌癥復(fù)發(fā)的隱秘真相

“根治性切除”這個(gè)詞給患者帶來治愈的希望，但醫(yī)學(xué)上的“根治”與患者理解的“根治”存在差距。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)手段只能檢測到直徑1毫米以上的腫瘤，百萬級別的癌細(xì)胞可能已經(jīng)悄然潛伏。

癌癥復(fù)發(fā)機(jī)制可以用“腫瘤休眠假說”解釋：所有癌癥患者體內(nèi)都存在隱匿型微轉(zhuǎn)移，處于相對穩(wěn)定狀態(tài)。手術(shù)卻會破壞這種平衡，刺激休眠的腫瘤細(xì)胞蘇醒增殖。

“我們體內(nèi)通常存在隱匿的癌細(xì)胞，如循環(huán)腫瘤細(xì)胞或播散性腫瘤細(xì)胞，這些是目前標(biāo)準(zhǔn)分期辦法無法檢測到的。”一位腫瘤科專家在研究中指出，“這意味著我們可能低估了真正的腫瘤分期。”

雙高峰預(yù)警，復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的危險(xiǎn)時(shí)刻表

癌癥復(fù)發(fā)并非均勻分布，而是呈現(xiàn)兩個(gè)明顯的高峰期，了解這些關(guān)鍵時(shí)刻對患者生存至關(guān)重要。

第一個(gè)高峰：術(shù)后半年到一年（免疫力空窗期）

此時(shí)患者剛經(jīng)歷手術(shù)創(chuàng)傷和化療打擊，免疫系統(tǒng)如同被轟炸過的戰(zhàn)場。身體防御能力降至最低點(diǎn)，殘余癌細(xì)胞乘虛而入。

一項(xiàng)針對2751例有完整隨訪信息的肺腺癌患者接受根治性切除治療的研究顯示，17.0%（469/2, 751）出現(xiàn)了復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，其中11.7%的患者首次復(fù)發(fā)部位為遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，僅有4.5%的患者首次復(fù)發(fā)部位為局部復(fù)發(fā)。乳腺癌患者王女士在術(shù)后8個(gè)月時(shí)摸到頸部腫塊，檢查證實(shí)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。“我太大意了，以為手術(shù)完就安全了。”她后悔地說。

第二個(gè)高峰：術(shù)后2~3年（潛伏期癌細(xì)胞蘇醒）

此時(shí)患者往往放松警惕，復(fù)發(fā)的癌細(xì)胞卻像埋伏已久的敵人開始行動(dòng)。肺癌可能轉(zhuǎn)移到腎上腺，早期幾乎沒有癥狀；腸癌細(xì)胞可能悄悄在肝臟安營扎寨。

來自日本的研究數(shù)據(jù)表明，即使是I期非小細(xì)胞肺癌患者，術(shù)后5年復(fù)發(fā)率仍達(dá)21.9%，其中大部分復(fù)發(fā)發(fā)生在術(shù)后2~3年。張先生的故事印證了這一數(shù)據(jù)：他在肺癌術(shù)后兩年半時(shí)出現(xiàn)背痛，檢查發(fā)現(xiàn)腎上腺轉(zhuǎn)移。“不疼不癢的，誰能想到是轉(zhuǎn)移？”

此外，無癌家園的小編要提醒各位癌友們，癌癥復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移并非毫無征兆，身體會發(fā)出三種重要警告信號：（1）持續(xù)性疲勞；（2）不明原因體重下降；（3）新部位疼痛：乳腺癌患者突然骨痛、肺癌患者后背痛，骨轉(zhuǎn)移疼痛通常是持續(xù)性和進(jìn)行性加重，夜間更明顯。

預(yù)防復(fù)發(fā)新策略，癌癥疫苗成為破局利器

傳統(tǒng)的放化療在預(yù)防復(fù)發(fā)中扮演重要角色，但新興的癌癥疫苗正帶來革命性突破。這些疫苗不是預(yù)防癌癥，而是激發(fā)免疫系統(tǒng)精準(zhǔn)追殺殘余癌細(xì)胞。

癌癥疫苗的工作原理十分精妙：它通過攜帶腫瘤特異性抗原，被樹突狀細(xì)胞攝取加工，隨后通過MHC分子呈遞給T細(xì)胞。激活的T細(xì)胞如同獲得“通緝令”，能在全身搜尋并清除表達(dá)這些抗原的癌細(xì)胞。

個(gè)體化新抗原疫苗是目前最有前景的方向。這類疫苗根據(jù)每位患者腫瘤的獨(dú)特基因突變定制，真正實(shí)現(xiàn)“一人一苗”。

中國首個(gè)個(gè)體化新抗原癌癥疫苗LK101已獲批臨床，用于晚期實(shí)體瘤治療。2018年在解放軍總醫(yī)院進(jìn)行的肝癌術(shù)后臨床試驗(yàn)中，LK101在所有患者體內(nèi)都激活了抗腫瘤免疫反應(yīng)，顯著降低復(fù)發(fā)率。

目前，無癌家園有多款mRNA疫苗在進(jìn)行臨床招募中，包括乳腺癌、食管癌等多種實(shí)體瘤，此外若經(jīng)濟(jì)條件允許的情況下還可以評估是否可以采用個(gè)性化新抗原疫苗、樹突狀細(xì)胞疫苗等預(yù)防癌癥復(fù)發(fā)的定制型癌癥疫苗進(jìn)行治療。

想尋求國內(nèi)外治療新技術(shù)幫助的患者，可以先將病理報(bào)告、治療經(jīng)歷及出院小結(jié)等資料提交至無癌家園醫(yī)學(xué)部（400-626-9916）進(jìn)行初步評估。

各大癌種突破性進(jìn)展，精準(zhǔn)對抗復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移

癌癥疫苗在不同癌種中展現(xiàn)出令人振奮的效果，為患者帶來新希望。

mRNA疫苗臨床最新數(shù)據(jù)公布！遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移/死亡風(fēng)險(xiǎn)降低62%！

2025年3月5日，美國疫苗廠商Moderna在投資者會議上表示，該公司有望于2027年推出首個(gè)mRNA腫瘤疫苗。

據(jù)公開資料顯示，該疫苗與免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)用，可解除腫瘤微環(huán)境的免疫抑制，提升療效。在該疫苗聯(lián)合Keytruda治療黑色素瘤的Ⅱ期試驗(yàn)中，患者復(fù)發(fā)或死亡風(fēng)險(xiǎn)降低了44%。目前該疫苗還有3個(gè)Ⅲ期臨床試驗(yàn)在同時(shí)開展（包括黑色素瘤、非小細(xì)胞肺癌、鱗癌），預(yù)期最早在2027年上市。

在2024年美國臨床腫瘤學(xué)會（ASCO）年會上，個(gè)體化新抗原療法mRNA-4157（V940）聯(lián)合Keytruda (帕博利珠單抗，pembrolizumab) 治療已切除黑色素瘤：mRNA-4157-P201（KEYNOTE-942）試驗(yàn)的3年更新數(shù)據(jù)，其驚艷的研究數(shù)據(jù)使之有望成為首款上市的mRNA腫瘤疫苗！

數(shù)據(jù)截止至2023年11月3日，在KEYNOTE-942研究中，數(shù)據(jù)顯示，聯(lián)合研發(fā)的基于患者腫瘤DNA的個(gè)體化治療mRNA-4157/V940疫苗，顯著改善了患者的無復(fù)發(fā)生存期（RFS），將高危III/IV期黑色素瘤患者的復(fù)發(fā)或死亡風(fēng)險(xiǎn)降低49%，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移或死亡風(fēng)險(xiǎn)降低62%。與單藥組相比，聯(lián)合治療組的無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移生存期（DMFS）也得到了有臨床意義的持續(xù)改善。

此前，今年AACR和ASCO已報(bào)道了此試驗(yàn)的初步數(shù)據(jù)，當(dāng)時(shí)的報(bào)告中，中位隨訪時(shí)間約為2年，mRNA-4157和Keytruda聯(lián)用可將復(fù)發(fā)或死亡風(fēng)險(xiǎn)降低44%，將遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移或死亡風(fēng)險(xiǎn)降低65%。

mRNA-4157（V940）聯(lián)合帕博利珠單抗的2.5年無復(fù)發(fā)生存率為74.8%，而單獨(dú)使用帕博利珠單抗的2.5年無復(fù)發(fā)生存率為55.6%。聯(lián)合治療組和單藥組的2.5年總生存（OS）率分別為96.0%和90.2%。

相較于單藥組，聯(lián)合治療組在多個(gè)亞組人群中的RFS獲益也得以維持，包括高腫瘤突變負(fù)荷（TMB），非高TMB，PD-L1陽性，PD-L1陰性和ctDNA陰性亞組。

總之，患者對mRNA-4157的耐受性良好，mRNA-4157+帕博利珠單抗聯(lián)合治療的安全性與先前分析一致，沒有增強(qiáng)免疫相關(guān)不良事件。

早在2023年2月23日，默沙東宣布，在研mRNA癌癥疫苗mRNA-4157/V940聯(lián)合Keytruda組合療法獲美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）授予突破性療法認(rèn)定，用于高危黑色素瘤患者接受完全切除術(shù)后的輔助治療。

近期，《Cancer Discovery》上也刊登了KEYNOTE-603臨床試驗(yàn)的部分研究結(jié)果。該研究主要評估了mRNA-4157單藥或聯(lián)合帕博利珠單抗在不同實(shí)體瘤患者中的安全性、耐受性和免疫原性。

結(jié)果顯示，在4例經(jīng)手術(shù)切除非小細(xì)胞肺癌患者（1mg mRNA-4157單藥治療）和12例經(jīng)手術(shù)切除的II-IV期黑色素瘤患者（1mg mRNA-4157+200mg帕博利珠單抗治療）中，mRNA-4157表現(xiàn)出了良好的安全性，沒有患者出現(xiàn)4/5級不良事件或劑量限制性毒性，大多數(shù)不良反應(yīng)為1-2級，最常見的是發(fā)熱、疲勞和注射部位疼痛，整體可耐受。

無進(jìn)展生存期超577天！WT1樹突狀細(xì)胞疫苗療法給晚期肺鱗癌帶來新生！

IV期肺鱗癌預(yù)后較差，5年生存率低于5%，IV期不建議進(jìn)行手術(shù)和放療，僅進(jìn)行化療，然而二線多西紫杉醇和雷莫蘆單抗聯(lián)合治療的效果并不令人滿意，無進(jìn)展生存期為4.5個(gè)月，總生存期為10.5個(gè)月。因此，各國的研究人員紛紛將目光投向細(xì)胞免疫領(lǐng)域，希望尋求突破。

WT1是一種常見的癌癥抗原，在癌癥中廣泛表達(dá)，據(jù)報(bào)道WT1在鱗狀細(xì)胞肺癌中的表達(dá)率超過90%。美國國家癌癥研究所報(bào)道，WT1在癌癥中的表達(dá)比例、免疫原性和臨床療效方面都。因此，WT1在日本臨床上常用作樹突狀細(xì)胞疫苗治療的通用抗原。

據(jù)報(bào)道，WT1-DC可以減小腫瘤大小、降低腫瘤標(biāo)志物并延長總生存期。癌癥免疫療法，包括免疫檢查點(diǎn)抑制劑，已被證明不僅可以提高緩解率，還可以提高長期生存率，即生存曲線中的長尾效應(yīng)。

著名國際醫(yī)學(xué)期刊《Cureus》發(fā)布了一例采用WT1樹突狀細(xì)胞疫苗療法聯(lián)合二線化療，治療終末期鱗狀細(xì)胞肺癌患者的案例報(bào)道。

該例患者為69歲男性，被診斷為IV期右肺中葉鱗狀細(xì)胞癌，伴有雙側(cè)腎上腺轉(zhuǎn)移、多發(fā)肝轉(zhuǎn)移、多發(fā)骨轉(zhuǎn)移，根據(jù)指南，無法進(jìn)行手術(shù)和放療，因此采取卡鉑（CBDCA）AUC6和紫杉醇（PTX）治療聯(lián)合WT1-DC（WT1樹突狀細(xì)胞疫苗）。WT1樹突狀細(xì)胞疫苗治療從第155天開始，直到第280天共注射8劑。結(jié)果顯示如下：

1.與治療開始時(shí)（第0天）的胸部CT相比，第114天的胸部CT觀察到癌癥明顯縮小。

2. 診斷時(shí)癌胚抗原（CEA）為66.4，但在第121天降至3.0，C反應(yīng)蛋白（CRP）降低，N/L比（中性粒細(xì)胞對淋巴細(xì)胞比率）降低。

3.診斷時(shí)PET-CT顯示除右下肺原發(fā)腫瘤外，還顯示雙側(cè)多發(fā)肺內(nèi)轉(zhuǎn)移、多發(fā)肝轉(zhuǎn)移、雙側(cè)腎上腺轉(zhuǎn)移和多發(fā)骨轉(zhuǎn)移。第 479 天的全身 PET-CT，顯示右肺有兩個(gè)小轉(zhuǎn)移灶，肝臟有一個(gè)小轉(zhuǎn)移灶。

4.截至數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)時(shí)，該患者無進(jìn)展生存期（PFS）已超577天，而且臨床狀況良好，體能狀態(tài)為1。

在該病例中，患者確診后接受CBDCA和PTX治療，腫瘤縮小，CEA下降。但白細(xì)胞計(jì)數(shù)較高，中性粒細(xì)胞百分比較高，淋巴細(xì)胞百分比較低，N/L比值仍較高。盡管腫瘤縮小且 CEA 降低，但這種不良免疫特征狀態(tài)的持續(xù)存在代表著預(yù)后不良。在該病例中，經(jīng)過一線化療縮小的癌癥在完成四個(gè)療程后恢復(fù)生長，同時(shí)CEA也迅速增加。因此，即使化療成功，如果免疫特征狀態(tài)不好，復(fù)發(fā)的可能性很高，應(yīng)考慮繼續(xù)化療或聯(lián)合治療以改善免疫狀況。

這次研究證實(shí)，WT1-DC與分子靶向藥物聯(lián)合能夠預(yù)防癌癥復(fù)發(fā)，改善長期預(yù)后。這種免疫細(xì)胞療法與分子靶向藥物的聯(lián)合治療可能是提高常規(guī)化療療效的新治療方法。

2 年無復(fù)發(fā)生存率64%！樹突細(xì)胞疫苗向癌王發(fā)起猛攻！

近期在國際知名期刊《J clin Oncol》刊登了關(guān)于胰腺癌患者在接受 SOC 治療和基于 DC 的輔助免疫治療后，其在預(yù)防疾病復(fù)發(fā)方面的功效，研究結(jié)果顯示胰腺切除術(shù)后2年無復(fù)發(fā)生存率（RFS）為64%！這表明基于 DC 的免疫療法能夠顯著預(yù)防胰腺癌的復(fù)發(fā)。

該臨床試驗(yàn)共納入38例胰腺癌患者手術(shù)后并完成標(biāo)準(zhǔn)治療（SOC），其中28 例患者（74%）接種了 5 次疫苗并完成了研究方案，3 例患者（8%）接種了 4 次疫苗，7 例患者（16%）接種了 3 次疫苗。DC 疫苗耐受性良好。所有患者在每次接種疫苗后均出院，無癥狀或相關(guān)生命體征改變。

經(jīng)過中位隨訪期 25.5 個(gè)月后，估計(jì) 2 年 RFS 和 OS 率分別為 64% 和 83%。無法計(jì)算中位 OS 和 RFS。26例患者（68%）未出現(xiàn)疾病復(fù)發(fā)。估計(jì)的 2 年無復(fù)發(fā)生存率（RFS）達(dá)到64%。而在其他未接受該療法的隊(duì)列中，2 年 RFS 僅在 20%~25%。

此外，在一項(xiàng)研究中發(fā)現(xiàn)，切除術(shù)后存活1年的患者預(yù)期2年總生存率為 55%。在本研究中，估計(jì)2年總生存率為 83%。

本文中還介紹了一則患者典型案例，胰腺癌患者RT002因緩慢生長的單發(fā)性肺結(jié)節(jié)而接受肺葉切除術(shù)，經(jīng)過回顧性分析發(fā)現(xiàn)，該病變在肺葉切除術(shù)前近 2 年出現(xiàn)。肺葉切除術(shù)是在胰腺切除術(shù)后 34 個(gè)月和最后一次 DC 疫苗接種后 11 個(gè)月進(jìn)行的，未出現(xiàn)其他轉(zhuǎn)移部位。

單核苷酸多態(tài)性 (SNP) 分析顯示，原發(fā)性胰腺腫瘤和肺腫瘤之間存在相似和不同的變異。在2023年數(shù)據(jù)截止時(shí)，患者在胰腺切除術(shù)后 57 個(gè)月和肺葉切除術(shù)后 22 個(gè)月均無復(fù)發(fā)跡象。這表明樹突細(xì)胞療法有可能抑制腫瘤復(fù)發(fā)，延長患者的無瘤生存期。

▲典型病例患者 RT002 的臨床病程

在胰腺癌患者中，研究人員觀察到胰腺切除術(shù)、SOC治療和輔助DC免疫治療后的2年RFS率為64%。轉(zhuǎn)化研究支持疫苗誘導(dǎo)免疫激活。盡管該試驗(yàn)存在局限性，但他們認(rèn)為這些結(jié)果值得在未來進(jìn)行一項(xiàng)隨機(jī)試驗(yàn)，以研究輔助DC治療對切除胰腺癌患者的療效。

未來可期，癌癥防治新紀(jì)元

截至2025年7月，全球癌癥疫苗研發(fā)火熱，中國戰(zhàn)隊(duì)積極沖刺國際賽道。云頂新耀、嘉晨西海、立康生命等中國企業(yè)正加速推進(jìn)癌癥疫苗臨床試驗(yàn)。

專家預(yù)測：“從現(xiàn)在起10年后，人類能夠接種疫苗來預(yù)防癌癥，戰(zhàn)勝癌癥。這些新型疫苗將從根本上改變癌癥治療觀念，將晚期癌癥變?yōu)橐环N慢性疾病。”

本文為無癌家園原創(chuàng)