全球首針mRNA腫瘤疫苗2027上市倒計(jì)時(shí)，國(guó)研產(chǎn)品獲中美雙認(rèn)證！

隨著眾多mRNA新冠疫苗在控制全球疫情方面發(fā)揮巨大作用，mRNA技術(shù)也在全球引起越來越多的關(guān)注。同時(shí)應(yīng)用mRNA疫苗技術(shù)研發(fā)新型治療性和預(yù)防性腫瘤疫苗，也為腫瘤治療帶來了新的機(jī)會(huì)。雖然目前還沒有臨床上市的mRNA腫瘤疫苗，但是許多制藥企業(yè)已經(jīng)開展了腫瘤疫苗研發(fā)管線，相當(dāng)一部分產(chǎn)品已進(jìn)入I期和II期臨床試驗(yàn)階段。

在對(duì)抗實(shí)體瘤方面，部分研究學(xué)者將目光聚焦在mRNA疫苗領(lǐng)域，這也是無癌家園小編今天要講的主角！

國(guó)內(nèi)首個(gè)！腫瘤新生抗原mRNA疫苗-LK101注射液獲FDA IND批準(zhǔn)

2025年2月5日，我國(guó)研發(fā)的腫瘤新生抗原mRNA疫苗產(chǎn)品——LK101注射液成功獲得美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）的IND（臨床試驗(yàn)申請(qǐng)）批準(zhǔn)。這是中國(guó)首個(gè)在FDA獲批的腫瘤新生抗原mRNA疫苗產(chǎn)品，標(biāo)志著中國(guó)在腫瘤免疫治療領(lǐng)域的創(chuàng)新實(shí)力得到了國(guó)際認(rèn)可，也為全球癌癥患者帶來了新的希望。

值得一提的是，早在2023年3月15日，LK101注射液已經(jīng)獲得中國(guó)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心（NMPA）的臨床試驗(yàn)?zāi)九鷾?zhǔn)，用于治療晚期實(shí)體瘤。

據(jù)無癌家園獲悉，這款產(chǎn)品是國(guó)內(nèi)首個(gè)獲批進(jìn)入臨床階段的個(gè)性化腫瘤新生抗原疫苗，也是首個(gè)獲批進(jìn)入臨床階段的完全個(gè)性化的mRNA編輯產(chǎn)品，是國(guó)內(nèi)mRNA腫瘤疫苗領(lǐng)域的里程碑事件。

LK101注射液采用的是mRNA-DC（mRNA-樹突狀細(xì)胞）疫苗的形式，通過編碼腫瘤新生抗原的mRNA體外轉(zhuǎn)染樹突細(xì)胞疫苗，兼具了mRNA疫苗和DC疫苗的優(yōu)勢(shì)。這款疫苗不僅安全性高、耐受性好，還能使患者獲得長(zhǎng)期的抗癌效應(yīng)。

在2024年ASCO大會(huì)上，研究人員公布了LK101注射液治療肝細(xì)胞癌（HCC）的首次人體臨床研究的驚艷數(shù)據(jù)，初步證實(shí)了這款個(gè)性化的基于新抗原的 mRNA 負(fù)載樹突狀細(xì)胞疫苗與消融術(shù)相結(jié)合顯著降低了肝細(xì)胞癌患者的復(fù)發(fā)率。

該試驗(yàn)共納入24例 IIa 期HCC患者，分為疫苗接種組（LK101+消融聯(lián)合治療）和對(duì)照組（消融治療），各12例。接種疫苗組中位隨訪時(shí)間為 48.4 個(gè)月，對(duì)照組為 38.8 個(gè)月。接種疫苗組1、2年復(fù)發(fā)率分別為18.2%、36.4%，均低于對(duì)照組的33.3%、51.4%；2、3年生存率分別為100%、100%，均高于對(duì)照組的83%、73%。

值得一提的是，接種疫苗組所有患者均存活，生存期均達(dá)4年以上。

該研究結(jié)果表明，LK101與消融療法相結(jié)合具有可控的安全性，顯示出免疫激活的證據(jù)和延長(zhǎng)生存期的潛力。與常規(guī)消融相結(jié)合，基于新抗原的 mRNA 負(fù)載的DC疫苗是一種治療 HCC 的有前途的免疫療法。

目前無癌家園正有多款癌癥疫苗的臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中：大致納入標(biāo)準(zhǔn)：

1.年齡18~75歲；

2.經(jīng)病理和/或細(xì)胞學(xué)明確診斷的標(biāo)準(zhǔn)治療失敗（治療后進(jìn)展或不能耐受）晚期惡性實(shí)體腫瘤患者；

3.包括但不限于晚期實(shí)體瘤/非小細(xì)胞肺癌、晚期胰腺導(dǎo)管腺癌、淋巴瘤、卵巢癌、食管鱗狀細(xì)胞癌等；

4.狀態(tài)評(píng)分ECOG為0~1分

若想?yún)⒓釉撛囼?yàn)的患者，可以先將病理報(bào)告、治療經(jīng)歷及出院小結(jié)等資料提交至無癌家園醫(yī)學(xué)部（400-626-9916）進(jìn)行初步評(píng)估。

mRNA疫苗臨床最新數(shù)據(jù)公布！遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移/死亡風(fēng)險(xiǎn)降低62%！

2025年3月5日，美國(guó)疫苗廠商Moderna在投資者會(huì)議上表示，該公司有望于2027年推出首個(gè)mRNA腫瘤疫苗。

據(jù)公開資料顯示，該疫苗與免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)用，可解除腫瘤微環(huán)境的免疫抑制，提升療效。在該疫苗聯(lián)合Keytruda治療黑色素瘤的Ⅱ期試驗(yàn)中，患者復(fù)發(fā)或死亡風(fēng)險(xiǎn)降低了44%。目前該疫苗還有3個(gè)Ⅲ期臨床試驗(yàn)在同時(shí)開展（包括黑色素瘤、非小細(xì)胞肺癌、鱗癌），預(yù)期最早在2027年上市。

在2024年美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（ASCO）年會(huì)上，個(gè)體化新抗原療法mRNA-4157（V940）聯(lián)合Keytruda (帕博利珠單抗，pembrolizumab) 治療已切除黑色素瘤：mRNA-4157-P201（KEYNOTE-942）試驗(yàn)的3年更新數(shù)據(jù)，其驚艷的研究數(shù)據(jù)使之有望成為首款上市的mRNA腫瘤疫苗！

數(shù)據(jù)截止至2023年11月3日，在KEYNOTE-942研究中，數(shù)據(jù)顯示，聯(lián)合研發(fā)的基于患者腫瘤DNA的個(gè)體化治療mRNA-4157/V940疫苗，顯著改善了患者的無復(fù)發(fā)生存期（RFS），將高危III/IV期黑色素瘤患者的復(fù)發(fā)或死亡風(fēng)險(xiǎn)降低49%，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移或死亡風(fēng)險(xiǎn)降低62%。與單藥組相比，聯(lián)合治療組的無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移生存期（DMFS）也得到了有臨床意義的持續(xù)改善。

此前，今年AACR和ASCO已報(bào)道了此試驗(yàn)的初步數(shù)據(jù)，當(dāng)時(shí)的報(bào)告中，中位隨訪時(shí)間約為2年，mRNA-4157和Keytruda聯(lián)用可將復(fù)發(fā)或死亡風(fēng)險(xiǎn)降低44%，將遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移或死亡風(fēng)險(xiǎn)降低65%。mRNA-4157（V940）聯(lián)合帕博利珠單抗的2.5年無復(fù)發(fā)生存率為74.8%，而單獨(dú)使用帕博利珠單抗的2.5年無復(fù)發(fā)生存率為55.6%。聯(lián)合治療組和單藥組的2.5年總生存（OS）率分別為96.0%和90.2%。相較于單藥組，聯(lián)合治療組在多個(gè)亞組人群中的RFS獲益也得以維持，包括高腫瘤突變負(fù)荷（TMB），非高TMB，PD-L1陽性，PD-L1陰性和ctDNA陰性亞組。總之，患者對(duì)mRNA-4157的耐受性良好，mRNA-4157+帕博利珠單抗聯(lián)合治療的安全性與先前分析一致，沒有增強(qiáng)免疫相關(guān)不良事件。

早在2023年2月23日，默沙東宣布，在研mRNA癌癥疫苗mRNA-4157/V940聯(lián)合Keytruda組合療法獲美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）授予突破性療法認(rèn)定，用于高危黑色素瘤患者接受完全切除術(shù)后的輔助治療。

近期，《Cancer Discovery》上也刊登了KEYNOTE-603臨床試驗(yàn)的部分研究結(jié)果。該研究主要評(píng)估了mRNA-4157單藥或聯(lián)合帕博利珠單抗在不同實(shí)體瘤患者中的安全性、耐受性和免疫原性。結(jié)果顯示，在4例經(jīng)手術(shù)切除非小細(xì)胞肺癌患者（1mg mRNA-4157單藥治療）和12例經(jīng)手術(shù)切除的II-IV期黑色素瘤患者（1mg mRNA-4157+200mg帕博利珠單抗治療）中，mRNA-4157表現(xiàn)出了良好的安全性，沒有患者出現(xiàn)4/5級(jí)不良事件或劑量限制性毒性，大多數(shù)不良反應(yīng)為1-2級(jí)，最常見的是發(fā)熱、疲勞和注射部位疼痛，整體可耐受。

新型mRNA腫瘤疫苗聯(lián)合PD-1，劍指多種KRAS突變的晚期實(shí)體瘤

近日，中國(guó)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心（CDE）官網(wǎng)近日公示，艾博生物申報(bào)的1類新藥ABO2102獲得臨床默示許可，擬ABO2102單藥或聯(lián)合信迪利單抗治療KRAS突變的局部晚期或轉(zhuǎn)移性實(shí)體瘤。

這款1類新藥是一款覆蓋多種KRAS突變的新型mRNA腫瘤疫苗，適用于攜帶KRAS 5種常見突變中任意突變的實(shí)體瘤患者。該產(chǎn)品已于今年5月獲得美國(guó)FDA的臨床試驗(yàn)許可。

臨床前研究中，ABO2102治療性腫瘤疫苗展現(xiàn)出較好的抗腫瘤活性，并實(shí)現(xiàn)了對(duì)HLA（人類白細(xì)胞抗原）亞型的廣泛覆蓋。該疫苗具有多靶點(diǎn)抗原設(shè)計(jì)：同時(shí)編碼了5種常見KRAS突變抗原的mRNA分子，在細(xì)胞內(nèi)翻譯生成抗原后，經(jīng)由MHC-I/II類分子遞呈，激活CD8?細(xì)胞毒性T細(xì)胞與CD4?輔助性T細(xì)胞的雙重免疫反應(yīng)，實(shí)現(xiàn)對(duì)KRAS突變抗原的精準(zhǔn)識(shí)別與攻擊。因此，這款疫苗產(chǎn)品可覆蓋更廣泛的KRAS突變類型。

ABO2102有望將KRAS靶向治療的模式從“被動(dòng)抑制”轉(zhuǎn)變?yōu)椤爸鲃?dòng)免疫清除”。該疫苗基于多表位抗原設(shè)計(jì)，精準(zhǔn)覆蓋胰腺癌、非小細(xì)胞肺癌及結(jié)直腸癌等高發(fā)瘤種。

除此之外，ABO2102還能用于晚期患者挽救治療，也可作為早期術(shù)后輔助治療手段。與此同時(shí)，該疫苗可與化療、放療或免疫檢查點(diǎn)抑制劑等聯(lián)合使用，構(gòu)建多維協(xié)同的腫瘤治療體系。

超3年無癌未復(fù)發(fā)！個(gè)體化癌癥疫苗PCV成治療腎細(xì)胞癌潛力股！

2025年2月6日國(guó)際知名雜志《Nature》上刊登了國(guó)外研究學(xué)者們關(guān)于個(gè)性化癌癥疫苗 (PCV)治療腎細(xì)胞癌患者的最新研究成果。其中，9例高風(fēng)險(xiǎn)、完全切除的透明細(xì)胞腎細(xì)胞癌 (RCC，III/IV 期) 患者在手術(shù)治療后，采取靶向新抗原的 PCV治療，在接種疫苗時(shí)同時(shí)使用或不使用伊匹單抗。在手術(shù)后中位隨訪40.2個(gè)月時(shí)，參與研究的9例患者中無一出現(xiàn)癌癥復(fù)發(fā)，相當(dāng)于超過3年均無癌癥復(fù)發(fā)，且未觀察到劑量限制性毒性。

該研究結(jié)果表明，高風(fēng)險(xiǎn) RCC 中的新抗原靶向 PCV 具有高度免疫原性，能夠靶向關(guān)鍵驅(qū)動(dòng)突變并可誘導(dǎo)抗腫瘤免疫。這些觀察結(jié)果，加上所有9例接種疫苗的患者均未出現(xiàn)復(fù)發(fā)，凸顯了 PCV 作為 RCC 有效輔助療法的前景。基于新抗原的PCV具有將抗癌免疫反應(yīng)導(dǎo)向癌細(xì)胞特異性表位的潛力，在殺死癌細(xì)胞的同時(shí)，避免免疫反應(yīng)傷及健康細(xì)胞。

PCV已經(jīng)在臨床試驗(yàn)中表現(xiàn)出抗癌潛力，例如，個(gè)體化新抗原療法mRNA-4157與PD-1抑制劑Keytruda聯(lián)用治療經(jīng)手術(shù)切除的高風(fēng)險(xiǎn)黑色素瘤患者的臨床試驗(yàn)中，相對(duì)于單用Keytruda治療，能夠使患者復(fù)發(fā)或死亡風(fēng)險(xiǎn)降低49%，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移或死亡風(fēng)險(xiǎn)降低62%。

病灶完全緩解且生存超3年！Cevumeran疫苗治療實(shí)體瘤療效驚艷！

近日，國(guó)際著名醫(yī)學(xué)期刊《Nature Medicine》刊登了基于mRNA的個(gè)體化新抗原特異性免疫療法autogene cevumeran (BNT122)，與PD-L1阻斷劑atezolizumab（阿替利珠單抗，Tecentriq）和化療連用，在晚期實(shí)體瘤患者中的1期臨床研究結(jié)果。

自基因 cevumeran（BNT122/RO7198457）是一種基于mRNA的個(gè)體化新抗原特異性免疫療法，該療法根據(jù)從每位患者腫瘤組織中獲得的腫瘤特異性體細(xì)胞突變數(shù)據(jù)設(shè)計(jì)，以刺激針對(duì)多達(dá) 20 種新抗原的 T 細(xì)胞反應(yīng)，旨在降低腫瘤復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)并延長(zhǎng)患者生存時(shí)間。

納入本次研究的213例患有癌癥和局部晚期、轉(zhuǎn)移性或復(fù)發(fā)性無法治愈的惡性腫瘤的患者，主要包括胃癌、微衛(wèi)星穩(wěn)定性結(jié)直腸癌、三陰性乳腺癌、黑色素瘤、腎癌、腎細(xì)胞癌、尿路上皮癌、非小細(xì)胞肺癌、直腸癌。

研究結(jié)果顯示，黑色素瘤患者（n=9）客觀緩解率為33.3%，腎細(xì)胞癌患者（n=12）客觀緩解率為33.3%；尿路上皮癌患者（n=11）的客觀緩解率為 18.2%；非小細(xì)胞肺癌患者（n=10）的客觀緩解率為10.0%。

在劑量遞增隊(duì)列中，個(gè)別患者表現(xiàn)出持久的臨床益處：胃癌患者在 50 μg 單藥治療隊(duì)列中達(dá)到完全緩解（CR）。聯(lián)合治療隊(duì)列中，直腸癌、乳腺癌患者分別達(dá)到完全緩解（CR）和部分緩解（PR）。

典型病例

01

【胃食管腺癌】

患者 18 患有 CPI 初治微衛(wèi)星不穩(wěn)定性高、PD-L1 低、HER2+ 胃食管腺癌，肝臟有 1 cm 靶病變，之前曾接受過三種全身療法治療，在接受 8 劑 50 μg 自體基因cevumeran單藥療法后達(dá)到完全緩解，反應(yīng)持續(xù)時(shí)間為 21 個(gè)月。從完全緩解（CR）確認(rèn)之時(shí)起直到患者在第 39 周 CR 時(shí)的最后一次隨訪，CD8+T細(xì)胞反應(yīng)一直保持在高水平。

02

【直腸癌】

患者 21 患有微衛(wèi)星穩(wěn)定、PD-L1 低的直腸癌，在接受兩線治療后，肺部有 1.1 cm 靶病灶和非靶病灶，在接受 9 劑 38 μg 自體基因cevumeran和atezolizumab治療后達(dá)到完全緩解，緩解持續(xù)時(shí)間為 8.2 個(gè)月，截至臨床數(shù)據(jù)截止 3 年多后仍在研究中（隨訪 40.7 個(gè)月）。

患有CRC的患者 21 的肺部 CT 掃描（頂部），通過體外 IFNγ ELISpot 檢測(cè)到的對(duì)單個(gè)新抗原的 T 細(xì)胞反應(yīng)強(qiáng)度（左下）和使用 pHLA 多聚體染色測(cè)定法對(duì)針對(duì) C10orf54（T37M）的 CD8 +反應(yīng)的時(shí)間過程分析（右下）

03

【三陰性乳腺癌】

患者 13 患有 PD-L1 高的三陰性乳腺癌（TNBC），在基于 nivolumab 的研究方案治療后病情進(jìn)展。在用 38 μg 自基因 cevumeran 和 atezolizumab 治療后，患者出現(xiàn)確認(rèn)的部分緩解，包括肺轉(zhuǎn)移瘤大小減少，反應(yīng)持續(xù)時(shí)間為 9.9 個(gè)月（29.9 個(gè)月隨訪）。

04

【腎癌】

患者 38 患有腎癌，在入組前接受了包括 nivolumab 在內(nèi)的四種全身治療，最初在研究期間病情進(jìn)展，但隨后出現(xiàn)部分緩解。患者胸膜靶病變的最長(zhǎng)直徑總和（基線腫瘤）（SLD）為 108 mm，治療 13 個(gè)月后減小到10 mm，即腫瘤顯著縮小近10倍！

此外，在近期一項(xiàng)關(guān)于胰腺導(dǎo)管腺癌 (PDAC)采用cevumeran疫苗輔助治療的臨床研究中，16例手術(shù)切除的PDAC患者接受了順序輔助治療——atezolizumab、cevumeran和mFOLFIRINOX化療。

50%（8/16）的患者檢測(cè)顯示誘導(dǎo)出新抗原特異性T細(xì)胞。經(jīng)過中位3年的隨訪，獲得新抗原特異性免疫反應(yīng)患者的無復(fù)發(fā)生存期（RFS）顯著長(zhǎng)于無疫苗激發(fā)免疫反應(yīng)的患者。獲得免疫反應(yīng)組中位RFS尚未達(dá)到，未獲得免疫反應(yīng)組中位RFS為13.4個(gè)月。

迄今為止，在美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院（National Institutes of Health，NIH）臨床試驗(yàn)的網(wǎng)站上可以查到總共有 7 000 多種腫瘤疫苗處于研發(fā)階段，其中 mRNA疫苗有 640 個(gè)，涉及新抗原的疫苗有 197 個(gè)，進(jìn)入臨床的 mRNA 疫苗涉及免疫調(diào)節(jié)的疫苗 7 個(gè)，TAA 抗原 11 個(gè)和新抗原 10 個(gè)，大部分處于Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗(yàn)。隨著mRNA 腫瘤疫苗新抗原和靶向抗原TAA 在 AI 輔助下的研發(fā)，抗原設(shè)計(jì)更加智能化， 靶向細(xì)胞和組織的遞送系統(tǒng)更加成熟，mRNA 腫瘤疫苗獲得臨床批準(zhǔn)的可能性越來越大，預(yù)計(jì)在未來幾年中將會(huì)有多款 mRNA 腫瘤疫苗進(jìn)入臨床治療的應(yīng)用階段。

目前，腫瘤疫苗臨床試驗(yàn)正在如火如荼地開展，在不同腫瘤類型中取得療效突破的好消息也不斷傳來。新型腫瘤疫苗（個(gè)性化新抗原疫苗、樹突細(xì)胞疫苗、mRNA疫苗、DNA疫苗等）已經(jīng)在延長(zhǎng)晚期實(shí)體瘤患者生存期方面展現(xiàn)了不錯(cuò)的實(shí)力。

本文為無癌家園原創(chuàng)