抗癌“邪修”，風(fēng)云突變

本文系基于公開資料撰寫，僅作為信息交流之用，不構(gòu)成任何投資建議。

以毒攻毒，并非武俠小說的幻想，而是現(xiàn)實中存在的真實療法。

早在1904年，一位42歲的白血病患者在感染流感病毒后，白細(xì)胞數(shù)量驟降，就當(dāng)醫(yī)生擔(dān)憂患者安危的時候，他身上的腫瘤竟離奇消退。這并非偶然，后續(xù)類似現(xiàn)象被多次觀察到。二十世紀(jì)初的醫(yī)學(xué)界對此困惑不已，直到1912年，意大利醫(yī)生給宮頸癌患者注射狂犬疫苗，同樣觀察到腫瘤生長受抑。人類才開始思考：病毒與癌癥之間，是否存在神秘的對抗關(guān)系？

這些早期觀察催生出一個大膽的設(shè)想——能否利用病毒“以毒攻毒”的特性來治療癌癥？后來，這一有悖于傳統(tǒng)思路的設(shè)想轉(zhuǎn)化為溶瘤病毒療法，為抗癌開辟了“邪修”新路徑。然而，由于早期臨床的挫折與首款商業(yè)化產(chǎn)品的不及預(yù)期，致使溶瘤病毒療法陷入沉寂。

直至2024年，CG Oncology攜其膀胱癌溶瘤病毒療法登陸納斯達(dá)克，首日股價暴漲96%，才讓這一沉寂的領(lǐng)域重現(xiàn)生機(jī)。但近期FDA對于溶瘤病毒療法的冷淡態(tài)度，無疑又給“邪修”路徑破了一盆冷水。

01

用病毒“殺死”癌細(xì)胞

溶瘤病毒療法，是一種利用基因工程改造的病毒選擇性感染并殺死癌細(xì)胞的創(chuàng)新療法。其核心原理是通過改造后的病毒精準(zhǔn)靶向腫瘤細(xì)胞，在其中大量復(fù)制并最終裂解腫瘤細(xì)胞。

與傳統(tǒng)治療手段不同，溶瘤病毒不僅能夠直接殺傷腫瘤細(xì)胞，還能巧妙地激活機(jī)體自身的免疫系統(tǒng)，使其對腫瘤細(xì)胞發(fā)起全方位攻擊，產(chǎn)生“原位疫苗效應(yīng)”和“遠(yuǎn)端效應(yīng)”：當(dāng)溶瘤病毒在腫瘤細(xì)胞內(nèi)大量繁殖并使其破裂后，會釋放出腫瘤相關(guān)抗原，這些抗原如同“信號彈”，吸引樹突狀細(xì)胞等免疫細(xì)胞前來“集結(jié)”，激活機(jī)體的抗腫瘤免疫應(yīng)答，不僅能消滅被病毒感染的腫瘤細(xì)胞，還能對遠(yuǎn)處未被病毒直接攻擊的轉(zhuǎn)移灶產(chǎn)生殺傷作用。

圖：溶瘤病毒療法機(jī)制，來源：太平洋證券

在溶瘤病毒療法發(fā)展的早期，“邪修”特性展現(xiàn)的淋漓盡致。由于缺乏有效的病毒改造技術(shù)，導(dǎo)致天然病毒的應(yīng)用面臨諸多困境。天然病毒雖然具備一定的溶瘤潛力，但它們?nèi)狈δ[瘤細(xì)胞的特異性識別能力，在攻擊腫瘤細(xì)胞的同時，也極易對正常細(xì)胞造成嚴(yán)重?fù)p傷，導(dǎo)致嚴(yán)重的副作用，使得臨床應(yīng)用受到極大限制。

轉(zhuǎn)機(jī)出現(xiàn)在1991年，哈佛團(tuán)隊在《Science》發(fā)表里程碑研究，首次通過基因改造HSV-1病毒，使其在膠質(zhì)瘤細(xì)胞中選擇性復(fù)制，為溶瘤病毒設(shè)計奠定科學(xué)基礎(chǔ)。此后，科學(xué)家通過精準(zhǔn)改造病毒基因組，刪除致病性基因片段，同時插入增強(qiáng)腫瘤靶向性和免疫激活功能的基因元件，成功研發(fā)出一系列更安全、靶向性更強(qiáng)的溶瘤病毒。

2015年，溶瘤病毒領(lǐng)域迎來全球首個獲FDA批準(zhǔn)的溶瘤病毒藥物——安進(jìn)公司的T-VEC（商品名Imlygic），用于治療晚期黑色素瘤。這款基于HSV-1的病毒經(jīng)過雙重基因修飾，刪除ICP34.5和ICP47基因以降低神經(jīng)毒性，同時插入人源GM-CSF基因增強(qiáng)免疫激活能力。

然而，T-VEC的商業(yè)化卻遭遇滑鐵盧。其療效局限于局部瘤內(nèi)注射，無法通過靜脈等全身給藥途徑發(fā)揮作用；適應(yīng)癥僅覆蓋黑色素瘤這一小眾癌種，且客觀緩解率不足30%。更嚴(yán)峻的是，其聯(lián)合PD-1抑制劑的臨床試驗未能顯著提升療效，加之生產(chǎn)成本高昂，最終市場表現(xiàn)遠(yuǎn)低于預(yù)期。

獲批上市的幾年中，T-VEC年銷售額峰值不足1億美元（2018年約8000萬美元），遠(yuǎn)低于安進(jìn)最初預(yù)測的5億美元以上。2023年銷售額進(jìn)一步下滑至約3000萬美元，在黑色素瘤治療市場中占比不足5%，最終成為安進(jìn)管線中的邊緣化產(chǎn)品。

T-VEC的挫敗如同一盆冷水，澆滅了資本的熱情。此后的十年間，溶瘤病毒領(lǐng)域陷入沉寂：明星企業(yè)Oncorus因靜脈給藥的皰疹病毒療法臨床失敗導(dǎo)致資金鏈斷裂退市，大藥廠的收購熱潮逐漸冷卻，“機(jī)制雖好，產(chǎn)品難成”的質(zhì)疑聲四起。

然而，就在人們對溶瘤病毒療法的前景感到迷茫之際，一系列新的研究成果和技術(shù)突破正在悄然孕育，為溶瘤病毒療法的“復(fù)興”埋下了希望的種子。

02

修有所成

2024年1月，溶瘤病毒療法領(lǐng)域迎來了戲劇性的轉(zhuǎn)折。CG Oncology攜其膀胱癌溶瘤病毒療法CG0070（Cretostimogene）登陸納斯達(dá)克，首日股價暴漲96%，市值飆升至22.5億美元。這一事件，不僅為CG Oncology自身的發(fā)展注入了強(qiáng)勁動力，更如同一顆信號彈，點(diǎn)燃了全球?qū)θ芰霾《警煼ǖ男判摹良攀甑馁惖溃瓉砹诵碌膹?fù)興。

CG0070的成功絕非偶然，其核心在于破解了溶瘤病毒領(lǐng)域長期存在的療效持久性不足與適應(yīng)癥局限兩大痛點(diǎn)。該藥針對卡介苗（BCG）無反應(yīng)的高危非肌層浸潤性膀胱癌（NMIBC）患者，精準(zhǔn)瞄準(zhǔn)膀胱癌治療的關(guān)鍵未滿足需求。

III期臨床試驗（BOND-003）顯示，其單藥治療完全緩解率（CR）達(dá)75.5%，12個月CR率50.7%，24個月CR率42.3%；24個月時97.3%的患者未進(jìn)展至肌層浸潤性膀胱癌（MIBC），響應(yīng)患者中91.3%避免了根治性膀胱切除術(shù)。這組數(shù)據(jù)刷新了NMIBC治療紀(jì)錄，首次證實溶瘤病毒可作為膀胱癌的“基石療法”。

安全性表現(xiàn)同樣顛覆傳統(tǒng)認(rèn)知，未發(fā)生任何三級及以上相關(guān)不良事件，且不良反應(yīng)中位恢復(fù)時長僅一天，患者耐受性極佳。這與早期溶瘤病毒療法常伴隨的發(fā)熱、免疫風(fēng)暴等副作用形成鮮明對比。

追根溯源，CG0070的成功源于設(shè)計理念的革新：其基于5型腺病毒（Ad5）改造，嵌入腫瘤選擇性啟動子E2F-1和免疫刺激因子GM-CSF基因。這種雙重設(shè)計使其能精準(zhǔn)識別Rb通路缺陷的腫瘤細(xì)胞，在腫瘤內(nèi)部選擇性復(fù)制并裂解細(xì)胞，同時釋放的GM-CSF與腫瘤抗原共同激活樹突狀細(xì)胞，形成“裂解-免疫激活-系統(tǒng)殺傷”的正反饋循環(huán)。此外，不同于T-VEC的瘤內(nèi)注射，其膀胱灌注給藥方式大幅提升了治療便利性。

與T-VEC局限于黑色素瘤不同，CG0070的野心遠(yuǎn)不止于單一適應(yīng)癥。在膀胱癌領(lǐng)域，其布局已形成完整矩陣：針對卡介苗無應(yīng)答的非肌層浸潤性膀胱癌（NMIBC），同步推進(jìn)單藥治療與聯(lián)合方案——既探索與PD-1抗體聯(lián)用提升緩解深度，也開發(fā)與化療聯(lián)用方案覆蓋更廣泛人群；針對侵襲性更強(qiáng)的肌層浸潤性膀胱癌（MIBC），一項1b期研究（CORE 2）正在評估CG0070聯(lián)合納武利尤單抗作為順鉑不耐受患者的新輔助療法潛力。

放眼其他癌癥類型，CG0070同樣具有廣闊的拓展?jié)摿Γ岩?guī)劃向結(jié)直腸癌、肝癌及乳腺癌等主流癌種進(jìn)軍。這些癌癥雖有多種治療手段，但部分患者仍面臨復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移或耐藥難題，而CG0070獨(dú)特的作用機(jī)制有望提供新思路，突破現(xiàn)有療法瓶頸。研究顯示，其靶向的Rb通路缺陷特性在多種實體瘤中廣泛存在，為跨癌種拓展奠定科學(xué)基礎(chǔ)。若后續(xù)驗證成功，這款溶瘤病毒療法或?qū)⒊蔀閷嶓w瘤治療的全新支點(diǎn)，為更多癌癥患者帶來治愈曙光。

CG Oncology 的崛起，標(biāo)志著溶瘤病毒療法在經(jīng)歷多年挫折后，正重新回歸人們的視野，并且展現(xiàn)出強(qiáng)勁的發(fā)展勢頭。

03

風(fēng)向東吹

當(dāng)全球溶瘤病毒領(lǐng)域迎來復(fù)興，中國創(chuàng)新藥企也在這一領(lǐng)域積極布局，展現(xiàn)出強(qiáng)勁的發(fā)展勢頭。

早在2005年，上海醫(yī)藥子公司三維生物的重組人5型腺病毒注射液（商品名：安柯瑞）就已獲中國國家藥監(jiān)局（NMPA）批準(zhǔn)，用于治療晚期鼻咽癌，這是中國首個獲批上市的溶瘤病毒藥物。雖當(dāng)時技術(shù)不及當(dāng)下成熟，但它為國內(nèi)溶瘤病毒療法的發(fā)展奠定了一定基礎(chǔ)。

近五年，中國企業(yè)布局溶瘤病毒療法日益活躍，通過自主研發(fā)與跨境合作同步推進(jìn)，已成為該領(lǐng)域的重要參與者。截至2025年7月，國內(nèi)溶瘤病毒相關(guān)臨床試驗數(shù)量超100項，居全球首位，覆蓋膀胱癌、肝癌、腦膠質(zhì)瘤等十余種實體瘤。資本支持力度同步增強(qiáng)——過去五年該領(lǐng)域融資超百億元，推動十余家企業(yè)進(jìn)入臨床階段。

具體來看，樂普生物通過引進(jìn)CG0070大中華區(qū)權(quán)益切入膀胱癌賽道，該藥于2025年1月被納入突破性治療藥物程序，針對卡介苗無應(yīng)答的高危非肌層浸潤性膀胱癌患者；映輝醫(yī)藥的YH01注射液強(qiáng)調(diào)直接溶瘤能力，采用腫瘤特異性啟動子設(shè)計，2025年4月公布的II期臨床數(shù)據(jù)顯示一名69歲高危膀胱癌患者實現(xiàn)腫瘤完全消退；亦諾微醫(yī)藥自主研發(fā)的MVR-T3011整合PD-1抗體與IL-12雙重表達(dá)，在中美澳三國同步開展臨床研究；復(fù)星醫(yī)藥通過參投復(fù)諾健生物推動其核心產(chǎn)品VG161（攜帶IL12/IL15/PD-L1阻斷肽多重基因）進(jìn)入國際多中心II期臨床，該藥2024年獲中美雙突破性療法認(rèn)定。

此外，康弘生物、恒瑞醫(yī)藥、百濟(jì)神州、恒翼生物、阿諾醫(yī)藥等企業(yè)也通過國際合作或自主研發(fā)加速布局溶瘤病毒療法，技術(shù)路線覆蓋腺病毒、皰疹病毒、痘苗病毒等多載體平臺，適應(yīng)癥拓展至膀胱癌、肝癌、腦膠質(zhì)瘤等實體瘤。

同時，中國原創(chuàng)溶瘤病毒技術(shù)也不斷取得進(jìn)展。2025年初，廣西醫(yī)科大學(xué)趙永祥團(tuán)隊在《Cell》發(fā)表研究，其開發(fā)的NDV-GT溶瘤病毒通過插入豬源α1,3-半乳糖轉(zhuǎn)移酶基因，使腫瘤細(xì)胞表達(dá)異種抗原，觸發(fā)人體“超急性排斥反應(yīng)”。該設(shè)計不僅破解了靜脈注射的靶向難題，更通過模擬器官移植排斥機(jī)制，為全身性抗腫瘤免疫提供了新路徑。

圖：《Cell》期刊網(wǎng)站截圖

隨著本土企業(yè)加速布局，中國溶瘤病毒藥物市場正快速擴(kuò)容。據(jù)行業(yè)預(yù)測，該市場規(guī)模將從2024年的630萬美元躍升至2033年的32.71億美元，其中2024至2028年復(fù)合增長率高達(dá)143.9%。在創(chuàng)新療法需求激增的背景下，這片高速增長的價值高地逐漸成為行業(yè)關(guān)注的焦點(diǎn)。

可創(chuàng)新的道路注定不會一片坦途。今年7月22日，F(xiàn)DA突然冷漠地拒絕了美國Replimune公司溶瘤病毒RP1聯(lián)合PD-1治療晚期黑色素瘤的上市申請，這無疑給剛剛?cè)计鹣Ｍ娜芰霾《警煼ㄓ譂擦艘慌枥渌?/p>

不可否認(rèn)，當(dāng)前溶瘤病毒療法仍有諸多缺陷與亟待突破的技術(shù)瓶頸：靜脈遞送效率、實體瘤穿透能力、免疫微環(huán)境抑制等科學(xué)難題尚未攻克，高昂的生產(chǎn)成本、復(fù)雜的給藥方案仍是商業(yè)化落地的攔路虎。從T-VEC的折戟到賽道升溫，資本熱情與臨床現(xiàn)實的落差始終存在，支付體系對創(chuàng)新療法的接納節(jié)奏、企業(yè)管線的同質(zhì)化競爭，為其前景蒙上不確定性。

但這些挑戰(zhàn)掩不住技術(shù)突破的光芒。CG0070在膀胱癌領(lǐng)域的突破，證實了“溶瘤+免疫激活”雙機(jī)制設(shè)計的臨床價值，中國團(tuán)隊在靜脈遞送、基因編輯與聯(lián)合療法的創(chuàng)新持續(xù)拆解技術(shù)壁壘，溶瘤病毒正逐步打破“機(jī)制雖好，產(chǎn)品難成”的魔咒。

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