聚焦細胞凋亡三十載，亞盛醫藥迎“價值躍遷”

本文系基于公開資料撰寫，僅作為信息交流之用，不構成任何投資建議。

千呼萬喚始出來，亞盛醫藥的第二顆“重磅炸彈”利生妥（通用名：利沙托克拉；研發代碼：APG-2575）終于落地。

7月10日，中國國家藥監局（NMPA）官網最新公示，亞盛醫藥自主研發的新型選擇性Bcl-2抑制劑利生妥獲NMPA附條件批準上市，用于既往經過至少包含布魯頓酪氨酸激酶（BTK）抑制劑在內的一種系統治療的成人慢性淋巴細胞白血病/小淋巴細胞淋巴瘤（CLL/SLL）患者。至此，利生妥成為國內首款獲批的國產原研Bcl-2抑制劑，也是全球第二款上市的Bcl-2抑制劑。

受限于極高的技術門檻，自維奈克拉2016年4月獲批后，全球患者用近十年時間才等來了第二款Bcl-2抑制劑。諸多大藥企折戟沉沙的情況下，為何亞盛醫藥能夠實現突破？這背后的原因正是深耕細胞凋亡賽道二十載所引發的“進化”。

01

二十年，Bcl-2靶點三款藥

從最早的管線AT-101算起，亞盛醫藥核心團隊已經深耕細胞凋亡賽道超二十年的時間。

在亞盛醫藥創立之前的2001年，密歇根大學就向世界知識產權組織提交了Bcl-2抑制劑AT-101的專利申請，而密歇根大學教授楊大俊博士與王少萌博士正是專利發明人。在當時來說，AT-101就相當于一款來自于未來的產品，因此楊大俊博士與王少萌博士在2003年成立了Ascenta Therapeutics（亞生生物），旨在實現AT-101的產業化落地。

圖：AT-101專利信息

亞生生物成立的第二年，AT-101就獲得了FDA的臨床批件，成功進入臨床階段，比維奈克拉早了7年時間。憑借前沿洞察力與行業知名度，亞生生物很快就吸引了眾多風險投資家的目光，連續獲得了多筆融資，A-C輪累計融資8550 萬美元，并順利將AT-101推進至臨床 II 期階段。無論是產品開發能力還是市場融資能力，亞生生物都展現出成為一流創業公司的潛力。2005年，亞生生物中國研發中心在上海成立。

生活總會不經意的開起玩笑。就在亞生生物發展一帆風順，并計劃啟動IPO上市之際，全球金融危機在2009年突然爆發。當整個市場漸入寒冬，受影響最大的當屬高度依賴市場融資的創新藥企，再加上AT-101臨床的 II期數據不及預期，內憂外患導致亞生生物IPO失敗，其瞬間走到了毀滅的邊緣。

如果沒有當年的全球金融危機，那么亞生生物的前途將是不可限量的。即使是公司最危急的時刻，亞生生物還是與賽諾菲在2010年6月達成合作，后者獲得了前者幾種正在研究中的早期細胞凋亡藥物。這些藥物通過消除MDM2蛋白以恢復p53蛋白的腫瘤抑制功能，以此實現癌癥治療的目的，這可以看作是王少萌博士團隊早期對MDM2-p53靶點的嘗試。為了獲得這些早期藥物，賽諾菲支付了可觀的預付款，后續開發、監管和商業里程碑款更是高達3.98億美元。

可現實是沒有如果，亞生生物最終還是決定關閉潛力無限的上海研發中心，這時楊大俊博士、王少萌博士選擇接手上海研發中心，并在此基礎上成立了亞盛醫藥。2010年2月，三生制藥雪中送炭的投資了300萬美元；2010年12月，亞生生物將核心管線授權給了亞盛醫藥，實現了細胞凋亡療法的產業延續。

AT-101的失利并沒有打擊亞盛醫藥的信心，而是激發公司總結經驗實現進一步的迭代。為了攻克Bcl-2靶點，亞盛醫藥又做了長時間的迭代研究，僅實驗室的先導化合物和各種優化的小分子化合物就做了成千上萬，關于Bcl-2的專利和文章更是絕對全球領先。

繼AT-101之后，亞盛醫藥又開發了兩款Bcl-2產品，分別是靶向Bcl-2 / Bcl-xl 的雙重抑制劑APG-1252、靶向Bcl-2的選擇性抑制劑利生妥。

具體來看，APG-1252選擇性抑制 Bcl-2和Bcl-xL 蛋白，實現細胞凋亡機制的修復，有望在實體瘤和血液腫瘤領域發揮作用。尤其是APG-1252展現了聯合奧希替尼治療攜EGFR突變的非小細胞肺癌（NSCLC）患者的潛力，有望解決第三代EGFR抑制劑的耐藥性問題，填補巨大的臨床空白。

利生妥則已經于2025年7月10日獲批上市，成為中國首款自主研發、全球第二款Bcl-2抑制劑。在艾伯維維奈克拉（Venclexta）2024年銷售額突破25億美元的情況下，利生妥的商業化預期值得期待。

Bcl-2靶點極難的成藥性曾讓亞盛醫藥吃盡苦頭，但同時也成為天然的技術壁壘。作為這一靶點最早的布局者，亞盛醫藥靠“三十年，三款藥”的堅持，用一次又一次的失敗才最終看到了“勝利的大門”。

02

更具Best-in-class潛力

盡管利生妥才剛剛上市，但它卻并不是維奈克拉的單純替代。此前，中國尚未有Bcl-2抑制劑獲批用于治療CLL/SLL，利生妥的獲批上市填補了這一領域的治療空白，為國內患者帶來新的治療希望。

同時，利生妥的全部價值遠不止于此。在CLL治療領域，BTK抑制劑與BCL-2抑制劑聯用已成為產業發展趨勢，協同增效的同時，還可以延緩耐藥。與BKT抑制劑聯用，同樣是利生妥的布局方向。

2024年的ASH年會上，亞盛醫藥展示了利生妥聯合BTK抑制劑阿卡替尼治療初治 （TN）、復發/難治性（R/R）的CLL/SLL患者的研究數據，在既往接受過維奈克拉治療的患者中，ORR為85.7%；在既往接受過維奈克拉但未接受過BTK抑制劑治療的患者中，ORR為100%；在既往接受過維奈克拉和BTK抑制劑治療的患者中，ORR為66.7%。

這些數據能夠充分說明，利生妥做到了維奈克拉所不能做到的，其聯用BTK抑制劑具備顛覆CLL現有治療格局的潛力。

此外，今年6月16日，艾伯維遺憾的宣布，維奈克拉與阿扎胞苷聯合一線治療高危骨髓增生異常綜合征（HR-MDS）的三期臨床未能達到主要終點。試驗結果顯示，與安慰劑聯合阿扎胞苷治療相比，維奈克拉聯合阿扎胞苷并未顯著提高患者的總生存期（OS）。維奈克拉折戟HR-MDS后，目前同類競品在此適應癥處于3期臨床階段的僅剩下亞盛醫藥的利生妥。

這并不是維奈克拉第一個全球3期隨機對照臨床試驗的失敗。在另一多發性骨髓瘤適應癥上，維奈克拉已經接連失敗了兩次，這再次向市場證明Bcl-2抑制劑亟需更多有潛力的后起之秀。

與之相對，亞盛醫藥在去年12月舉辦的第66屆美國血液學會（American Society of Hematology，ASH）年會上，以壁報展示形式更新了公司自主研發的Bcl-2選擇性抑制劑利生妥聯合阿扎胞苷治療骨髓增生異常綜合征（MDS）的安全性和有效性的隨訪數據。

圖：利生妥聯合阿扎胞苷治療MDS數據，來源：公司財報

臨床數據表明，利生妥聯合阿扎胞苷在高危初治或復發的MDS患者治療中具有重要作用。該聯合治療呈現良好的有效性和耐受性，60天死亡率為0，需要利生妥減量的患者少，感染率低，支持該聯合治療在高風險MDS患者的進一步臨床開發。

隨著有重磅炸彈藥物潛力的利生妥步入商業化階段，來到新起點的亞盛醫藥在近期全面加強了全球財務管理和戰略發展能力，任命Veet Misra博士為首席財務官，黃智先生為全球企業發展&財務高級副總裁。

Misra博士擁有20多年的投資銀行從業經驗，加入亞盛醫藥之前，他在知名金融公司Cantor Fitzgerald擔任醫療健康投行部董事總經理，負責生物制藥領域業務；黃智先生則更引起國內業界關注，作為前百濟神州高管（曾擔任百濟神州大中華區和亞太區首席財務官、全球技術運營和全球商業財務負責人），他擁有20多年的全球跨國企業管理經驗，后續與發展新階段的亞盛會產生如何的化學反應，令人期待。

兩位得力干將的加入，不僅將為亞盛醫藥的國際化水平與企業發展提升注入新動能，亦顯示出亞盛醫藥管理層著眼全球的雄心壯志。

03

潛在的“王炸”

維奈克拉帶火了 Bcl-2靶點，但若從整個細胞凋亡賽道角度衡量，Bcl-2其實僅是冰山一角。王少萌博士團隊所長期聚焦的MDM2-p53靶點，或是細胞凋亡賽道的潛在“王炸”。

日前，知名藥物化學家密歇根大學王少萌團隊在國際權威藥物化學期刊《Journal of Medicinal Chemistry》上發表了一篇題為“MD-4251：一類FIC口服MDM2-p53降解劑，單劑量給藥即可誘導腫瘤完全消退”的研究論文。該研究中的MD-4251正是一種基于PROTAC（蛋白降解靶向嵌合體）技術的新型口服MDM2-p53降解劑，通過誘導MDM2蛋白的降解，激活p53信號通路，并在單劑量給藥的情況下實現了腫瘤的完全消退。

這一成果不僅為癌癥治療提供了新的策略，也為口服蛋白降解劑的開發提供了重要參考，更有望實現TP53基因史詩級的跨越。

作為人類最早發現的腫瘤抑制基因之一，TP53始終是業界研發的焦點。?2017年時，Nature雜志曾發表過一項研發趨勢統計，TP53基因以絕對優勢成為過去幾十年中最熱門的基因研究課題，已有超12萬篇關于該基因的論文發表。然而，熱度如此之高的基因，業界卻始終無法將其研發成藥物，這無疑是一種巨大的遺憾。

TP53能編碼形成p53蛋白，在DNA損傷等應激條件下激活相關通路，阻止細胞癌變。在大約50%的人類癌癥中，TP53基因發生突變，導致其腫瘤抑制功能喪失。在另一半癌癥中，盡管p53保持野生型狀態，但其功能常卻被MDM2蛋白抑制，從而喪失腫瘤抑制能力。如果能夠抑制劑阻斷MDM2-p53間的結合，就有望實現堪比PD-1的歷史級突破。

然而，盡管原理十分清晰，但MDM2-p53抑制劑的研發卻遭遇難題。由于p53蛋白功能相當復雜，因此導致使用藥物恢復p53作用面臨著巨大的挑戰。過往的臨床中，使用MDM2-p53抑制劑治療時，往往會在治療壓力下，誘使TP53基因產生突變，從而導致癌癥產生了新的耐藥性。

為了克服這些限制，王少萌博士提出了利用PROTAC技術誘導MDM2降解的新策略。不同于傳統小分子抑制劑所采用“占位驅動”的作用原理，PROTAC平臺采用的則是“事件驅動”原理，可直接誘導目標蛋白降解，之后降解劑可不斷循環利用，而無需與某個目標蛋白保持長時間的結合，從而避免了傳統抑制劑的局限性。

目前，這款代表PROTAC技術前沿的開創性產品，已經確定將會授權給亞盛醫藥實現產業化落地，這無疑將進一步強化亞盛醫藥在細胞凋亡領域的核心競爭力，讓亞盛醫藥擁有了PROTAC平臺能力，甚至有望激活神奇的“合成致死”效應。

連美國都沒有攻克的難題，亞盛醫藥為什么敢涉足？這背后正是亞盛醫藥“三十年如一日”的堅持。走正確的路，遠比走得更快更加重要。唯有將勇氣與耐心交給時間，時間才會給出驚喜的答案，這其中絕沒有捷徑。

04

“價值躍遷”時刻

醫藥研發需要長期主義，但卻鮮有人能夠真正理解其中的奧義。

所謂堅持，并不是一根筋的死磕某一管線，而是必須學會與時俱進的實現技術迭代。長期主義并不代表不會失敗，而是學會如何在失敗中吸取教訓，并總結出新的迭代方案。

在創立初期，亞盛醫藥曾面臨極大的經營壓力。但公司并沒有放棄細胞凋亡這一核心理念，而是嘗試通過技術外包的方式積蓄力量，這部分收入與政府補貼、天使輪投資一起共同構成了早期的資金來源。獲得啟動資金后，亞盛醫藥依然聚焦Bcl-2靶點研發，并最終迭代出具備顛覆潛力的利生妥。

以時間跨度看，利生妥在2018年才進入臨床，絕對算是一個新分子。但其卻在臨床中展現出極快的推進速度，如今已經正式獲批上市。從表面看，這是利生妥分子設計的足夠優秀，但更深層次卻是亞盛醫藥在細胞凋亡賽道近30年的持續堅持。

利生妥獲批上市后，亞盛醫藥有望迎來“價值躍遷”時刻。年初至今，亞盛醫藥股價大漲70%，這背后正是市場對于利生妥上市預期的期待。

隨著利生妥的獲批，以及MDM2-p53靶點的進一步突破，亞盛醫藥長期深耕的細胞凋亡賽道的價值也將得到全面升維，暗藏無限的可能，而利生妥的獲批正是一切可能的源點。

這個世界就是一場賽跑，很多人以為比拼的是速度，但實際上拼的卻是堅持。亞盛醫藥用二十年的堅持向市場證明：堅持行走在正確的道路上，遠比跑在錯誤道路上更快抵達終點。

· 靶點格局 ·

| |

| |

| |

| |

· MNC觀察 ·

| | |

| | |

| | |

| | |

| | Illumina

· 產業地圖 ·

| |

| |

| |

| |

| |

| |

| |

| |