國產多聯疫苗研發！新指導原則征求意見再啟

附件1：《多聯疫苗臨床研究技術指導原則 (征求意見稿)》

一、前言

多聯疫苗可減少受種者尤其是嬰幼兒的接種次數，有利于提高綜合接種率和促進傳染病防控，具有較大臨床需求和公共衛生價值。世界衛生組織（WHO）積極倡導，我國相關法律也鼓勵多聯疫苗研制。

原國家食品藥品監督管理總局于 2005 年發布《聯合疫苗臨床前和臨床研究技術指導原則》，現根據國內外多聯疫苗研發及臨床實踐經驗等，制定本技術指導原則，主要包括立題相關考慮、臨床試驗設計和上市后變更三部分。

根據現行《中華人民共和國藥典》，聯合疫苗指由兩個或以上活的、滅活的病原微生物或抗原成份聯合配制而成的疫苗，用于預防不同病原微生物或同一種病原微生物的不同血清型 / 株引起的疾病。聯合疫苗包括多聯疫苗和多價疫苗，多聯疫苗用于預防不同病原微生物引起的疾病，多價疫苗用于預防同一種病原微生物的不同血清型 / 株引起的疾病。

本指導原則適用于多聯疫苗的臨床研發，多聯疫苗定義基本與藥典相同，建議采用按生物分類學的 “種（Species）” 進行定義，即含有不同種病原體相關抗原的為多聯疫苗，主要用于預防多種疾病。同時，本指導原則中所稱 “單苗” 是指每種病原體對應的疫苗。針對目前生物學分類尚未形成國際共識的病原體開展研究的，建議參照多聯疫苗的策略進行研發。

本指導原則僅代表藥品監管部門當前的認識和觀點，不具有強制性法律約束力。隨著科學研究的進展，本指導原則中的相關內容將不斷完善和適時更新。

二、立題相關考慮

多聯疫苗與單苗相同，研發應首先從傳染病防控的角度考慮其臨床需求，力求在發病高峰前建立免疫保護并有效預防疾病。但由于多聯疫苗通常含有兩個或以上單苗抗原成份，因此在立題時，較之單苗研發需額外關注免疫程序、研發基礎等相關內容。

（一）免疫程序

需考慮預防不同疾病所需要的免疫程序及相互間的適配性，即各單苗之間、多聯疫苗與單苗之間免疫程序的相似程度，應重點關注基礎免疫階段的接種程序。

1. 免疫程序相同

各單苗基礎免疫程序相同時，可考慮直接開展多聯疫苗的研發。其中對于嬰兒人群，考慮到該人群年齡較小、疫苗接種劑次較為密集等因素，在首劑接種時間相同的前提下，綜合該人群生理特點，若認為各單苗后續相應劑次的接種差異較小，可視為相同免疫程序的，建議提供相關支持依據。

2. 免疫程序不同

各單苗基礎免疫程序不同時，多聯疫苗的研發可能需調整部分單苗的免疫程序以增加適配性。該調整應基于獲益和風險綜合考慮，需關注對傳染病防控的影響，尤其是已廣泛應用且已獲得較好預防效果的免疫程序；同時也需考慮在疾病風險極低 / 不需群體免疫的人群中增加部分單苗接種可能導致的獲益低于風險。

（1）若為首劑接種時間不同，因涉及適用人群的改變，單苗相關免疫程序的改變須基于臨床試驗數據的支持。
（2）若僅為后續劑次接種時間不同，應具體評估改變單苗相關免疫程序是否需臨床試驗數據的支持。
（3）基礎免疫程序部分相同時，若僅針對程序相同部分研發多聯疫苗，臨床試驗中需通過接種相應單苗以完成多聯疫苗不能覆蓋的劑次。若采用其他來源單苗共同完成免疫接種，則需考慮該多聯疫苗中單苗免疫應答的科學評價。

（二）研發基礎

根據研發企業已有單苗的研發基礎，多聯疫苗的研發主要可分為三種情形：（1）尚無相應單苗研發基礎，擬直接開展多聯疫苗研發；（2）部分單苗缺乏研發基礎，擬同步開展多聯疫苗和單苗研發或僅開展多聯疫苗研發；（3）相應單苗均已具備研發基礎，擬開展多聯疫苗研發。

研發基礎主要包括各單苗或可借鑒的同類疫苗的臨床安全性和有效性數據的積累程度，其對于多聯疫苗研發時的獲益 / 風險評估、臨床試驗設計等均存在影響。

目前境內外已上市的多聯疫苗，大多是在相應單苗已獲得充分的安全性和有效性數據基礎的前提下開展研發。若在尚無充分的單苗安全性和有效性數據的情況下，計劃直接開展多聯疫苗研發或同步開展多聯疫苗和單苗研發，可能不利于最大程度保護受試者的安全、無法觀察單苗聯合后的相互影響，且同步研發的關鍵性臨床試驗設計可能非常復雜，會進一步增加臨床研發失敗的風險。研發企業需充分評估研發的獲益 / 風險和應對能力，明確研發策略。

（三）其他考慮

多聯疫苗在立題時還需從物質基礎的角度進行必要的藥學考慮。例如部分單苗的佐劑對其他不含佐劑單苗抗原成份的可能影響以及相應的工藝要求；多聯疫苗較單苗抗原含量調整的必要性和合理性；防腐劑、其他輔料 / 非活性成份、穩定期和有效期等的影響和考慮等。可參見已有的相關指導原則。

我國現有的麻腮風聯合減毒活疫苗、基于共純化技術的吸附無細胞百白破聯合疫苗雖為多聯疫苗，但研發、評價和實踐使用均較為成熟。在與其他單苗聯合進行臨床試驗時，可將其作為整體視為單苗開展研發和評價工作。類似的，對于同一上市許可持有人而言，已上市的多聯疫苗（包括組分百白破聯合疫苗），視具體情況也可在后續更高聯合程度的多聯疫苗中視為單苗。

三、臨床試驗設計

（一）通用考慮

疫苗通常用于健康人群，多數為健康兒童或嬰幼兒，臨床試驗對安全性的考慮和風險控制的要求應高于治療用藥物。

1. 總體設計
   

   
   若所含單苗需保護效力證實有效性但尚未獲得相關研究數據，可考慮采用多聯疫苗直接開展保護效力試驗。該類試驗的設計考慮可參照相關指導原則，但需關注多聯疫苗的總體有效性應基于對各單苗有效性的分別評價。
   

   
   現有的多聯疫苗一般采用與已證實安全性和有效性的單苗開展臨床安全性和免疫原性比較研究，相關設計要素可參照疫苗可比性臨床研究的相關指導原則。以下主要針對該類臨床試驗進行闡述。
   

   
   對照：一般以相應的單苗作為對照。如具有各單苗聯合接種（同時在不同部位接種各單苗）的臨床試驗數據支持，對照組可采用聯合接種，否則應考慮設立間隔接種對照組。如已有相同的多聯疫苗上市，也可經評估后選擇作為對照。對照疫苗選擇的基本原則可參考 ICH E10。

盲態：臨床試驗中應盡可能保持盲態，尤其是當使用單苗聯合接種作為對照時，試驗組可能需增加安慰劑接種，以保證盲態的維持。

2. 安全性研究

單苗聯合接種組受試者存在不止一個接種部位，可能于各部位同時發生相同癥狀的局部不良事件，建議按照不同部位分別計入例次，更有利于發現多聯疫苗可能具有的安全性優勢（如總例次數的減少）。

多聯疫苗的安全性數據評價應結合臨床意義和耐受性綜合考慮，對聯合后安全性的影響進行合理的評價。

3. 有效性研究

在單苗研發充分的前提下，多聯疫苗可能無需重復開展部分有效性評價項目。例如，若 Sabin 株脊灰滅活疫苗（sIPV）已開展野毒株交叉中和試驗，且未發現聯合后的中和抗體水平受到影響，則含 sIPV 的多聯疫苗無需再開展野毒株交叉中和試驗。關于多聯疫苗的免疫持久性，若單苗已經獲得相關數據，經評估后可考慮減免相關研究。

一般來說，多聯疫苗的評價標準應與單苗一致，但聯合后各抗原成份可能相互影響，特殊情況需具體分析，必要時與藥審中心溝通。

（二）其他考慮

1. 基于單苗研發基礎的考慮
   

   
   若在尚無相應單苗研發基礎的情況下直接研發多聯疫苗，對安全性和有效性評價存在較大挑戰。建議在充分開展臨床前研究的前提下，在早期臨床試驗中對免疫程序和劑量、單苗聯合接種、安全性風險等進行全面探索，以最大程度的保障受試者安全。
   

   
   單苗若與多聯疫苗同步研發且同時開展關鍵性臨床試驗，試驗設計和實施可能非常復雜。以一個單苗缺乏研發基礎為例：除了在研的單苗和多聯疫苗兩個試驗組，還需至少設置已上市單苗單獨接種組（作為在研單苗的對照組）、單苗聯合接種組（作為在研多聯疫苗的對照）共至少四個受試者分組，且接種方式不完全相同。若兩個及以上的單苗無研發基礎，則相關試驗復雜程度和盲態保持難度會進一步增加。同時，在研單苗和多聯疫苗存在多個研究假設，根據總體目的可能還需關注 Ⅰ 類錯誤的膨脹和控制。

2. 僅用于加強免疫的考慮

   建議優先考慮自基礎免疫開始入組受試者，可確保各組受試者使用相同的疫苗完成基礎免疫以實現組間均衡性，盡量減少對于加強免疫評價的影響。
   

   
   考慮到加強免疫可能與基礎免疫間隔較長時間，自基礎免疫開始入組難度大，也可采用自加強免疫開始入組的設計。但需考慮加強免前各種客觀因素，如基礎免前免疫狀態、基礎免疫所用疫苗、加強免前自然感染等對組間均衡性及加強免疫結果可評價性的影響。除受試者招募時應予考慮外，也應考慮增大樣本量以確保組間均衡性。

四、上市后變更

隨著疫苗上市后大規模應用的數據積累和基礎研究的不斷進展，多聯疫苗中所含單苗可能存在變更的情形。相關變更可能會對其他成份產生影響，并可能影響疫苗整體的安全性、有效性。

多聯疫苗變更的具體要求應參考變更相關技術指導原則。針對不同的變更情形，建議綜合考慮，并制定研發計劃。

附件2：《多聯疫苗臨床研究技術指導原則 (征求意見稿)》起草和修訂說明

《多聯疫苗臨床研究技術指導原則（征求意見稿）》起草和修訂說明

一、起草背景及目的

多聯疫苗可減少受種者，尤其是嬰幼兒的接種次數，有利于提高綜合接種率和促進傳染病防控，具有較大的臨床需求和公共衛生價值。我國現有的《聯合疫苗臨床前和臨床研究技術指導原則》于 2005 年發布，對于目前多聯疫苗臨床研發的指導意義有限。

為進一步全面深化藥品監管改革，支持疫苗產業高質量發展，加快推進國產多聯疫苗的研發與上市，根據《中華人民共和國藥品管理法》《中華人民共和國疫苗管理法》等法律法規中鼓勵多聯疫苗研制的相關要求，按照國家藥監局工作部署，藥品審評中心起草了本技術指導原則。

二、起草過程

本指導原則最早于 2020 年啟動，起草小組梳理并總結境內外多聯疫苗研發上市經驗，分析我國多聯疫苗研發實際需求等，形成初稿，并于 2020 年 11 月首次對外公開征求意見。隨著近年來科學技術的發展、認知的深入以及經驗的積累等，起草小組多次就重點關注內容召開專家咨詢會征求專家和業界的意見，對指導原則進一步修訂完善。經藥審中心內部征求意見、部門專業會和技術委員會審核討論，現形成征求意見稿，擬再次公開征求意見。

三、起草思路

隨著近年來技術的進步、產業的發展、新興技術在疫苗領域的廣泛應用等，研發企業對于多聯疫苗的研發熱情日益高漲。本指導原則在現有法律法規框架下，借鑒國內及 ICH 等國外相關法規和指導原則，結合我國疫苗產業特點和實際，本著科學性、可操作性、前瞻性和先進性相結合原則起草。針對多聯疫苗研發過程中存在的各種可能情況，從技術角度闡述對研發立題的考慮以及對臨床試驗設計等的標準要求，特別是對多聯疫苗與單苗研發存在的不同以及需要額外關注的內容進行了充分說明，以期推動我國多聯疫苗規范、高效地開展研發，并加快多聯疫苗的上市進程。

四、主要內容

本指導原則分為四個章節和參考文獻。主要內容包括：

第一節 前言：闡述了制定本指導原則的背景情況、主要目的，并明確了本指導原則僅適用于多聯疫苗的臨床研發，同時進一步說明了多聯疫苗的定義。

第二節 立題相關考慮：闡述了多聯疫苗研發的立題考慮。與單苗相同的是，應首先從傳染病防控角度考慮臨床需求。較單苗需額外關注的是，各單苗之間、多聯疫苗與單苗之間免疫程序的相似程度；多聯疫苗所含單苗的研發基礎等。同時，對于研發、評價和實踐使用均較為成熟的多聯疫苗可視為單苗開展與其他疫苗開展臨床試驗，如麻腮風、百白破疫苗。

第三節 臨床試驗設計：著眼于多聯疫苗臨床試驗的特殊性，分別從總體設計、安全性研究、有效性研究等方面闡述了多聯疫苗臨床試驗設計的通用考慮。無論已有單苗的研發基礎如何，對多聯疫苗中各單苗抗原成份的評價要求通常與單苗一致；但若在該單苗研發時已通過保護效力證實有效性，則可通過免疫原性比較評估該單苗抗原成份在多聯疫苗中的有效性。此外，對于不同單苗研發基礎的情況，多聯疫苗試驗設計和實施存在不同的特殊考慮。本指導原則中對相關設計和試驗的復雜程度等進行了充分的說明。

第四節 上市后變更：概要性的提出了多聯苗上市后如出現變更的相關原則性建議。

五、需要說明的問題

為鼓勵我國多聯疫苗研發，對于尚無充分單苗研發基礎，擬直接開展多聯疫苗研發或開展多聯疫苗和單苗同步研發的，建議研發企業充分評估多聯疫苗研發的獲益風險，合理制定研發策略。鼓勵研發企業隨臨床試驗數據的推進及數據的積累，加強研發過程中與藥品監管、審評機構的溝通。

本指導原則中所指的研發基礎，主要包括各單苗或可借鑒的同類疫苗的臨床安全性和有效性數據的積累程度,可能影響多疫苗研發時的獲益風險評估、臨床試驗設計等。

本指導原則僅代表藥品監管部門當前的認知和觀點。隨著科學研究的進展，本指導原則中的相關內容將不斷完善和適時更新。

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撰寫| Vaccine之家

校稿| Gddra編審| Hide / Blue sea

編輯 設計| Alice