致幻蘑菇從醫(yī)之路：昔日的“致幻禁藥”能否蛻變?yōu)榫窦膊≈委煹摹跋Ｍ€”？｜奇點(diǎn)專(zhuān)題報(bào)告

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現(xiàn)在提起裸蓋菇素，想必大家已經(jīng)不陌生了，畢竟近年來(lái)關(guān)于它的研究著實(shí)很多。從重度抑郁癥的治療，到戒煙戒酒、再到改善神經(jīng)性厭食，裸蓋菇素在神經(jīng)科學(xué)領(lǐng)域也屬于全面開(kāi)花了。

尤其是，與傳統(tǒng)抗抑郁藥物相比，裸蓋菇素不僅可以在短期內(nèi)快速且持續(xù)地改善抑郁癥狀，還無(wú)需像傳統(tǒng)抗抑郁藥物那樣長(zhǎng)期服用，這也是近年來(lái)，裸蓋菇素越來(lái)越受人們追捧的原因之一。

那么裸蓋菇素會(huì)成為引領(lǐng)下一代抗抑郁治療的藥物嗎？它是如何走到臨床的呢？它背后又有哪些有趣的故事？

今天就讓我們帶著這些問(wèn)題，一起看看這個(gè)“迷幻小蘑菇”——裸蓋菇素的前世今生。

事實(shí)上，裸蓋菇素的故事并不是從實(shí)驗(yàn)室開(kāi)始的。

早在16世紀(jì)，阿茲特克人會(huì)在宗教儀式上使用一種特殊的蘑菇，他們管這種蘑菇叫“teonanacatl”，意為“神之肉”，并堅(jiān)信它能讓凡人通靈。但這被當(dāng)成了異教徒的迷信，沒(méi)有引起科學(xué)家們的注意[1]。

直到1955年，美國(guó)銀行家Wasson和妻子深入墨西哥高地，在Mazatec部落女巫Maria Sabina的帶領(lǐng)下，親身體驗(yàn)了這種神奇蘑菇帶來(lái)的幻覺(jué)之旅。而后他將自己的經(jīng)歷刊登在了

Life

而真正將神秘蘑菇帶入科學(xué)領(lǐng)域的，是瑞士化學(xué)家阿爾伯特·霍夫曼。這位曾發(fā)現(xiàn)致幻劑LSD的化學(xué)家再一次用身體進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，通過(guò)服用2.4 g干蘑菇樣本，霍夫曼成功提取出這些蘑菇中的致幻成分，并將其命名為裸蓋菇素。隨后霍夫曼還確認(rèn)了裸蓋菇素的化學(xué)結(jié)構(gòu)（即4-磷酸氧基-N，N-二甲基色胺），并進(jìn)一步合成了其在人體內(nèi)發(fā)揮作用的活性形式——脫磷裸蓋菇素。至此，裸蓋菇素終于完成了從古老宗教儀式到現(xiàn)代實(shí)驗(yàn)室的跨越。

時(shí)間轉(zhuǎn)眼來(lái)到了1960年。

此時(shí)隨著裸蓋菇素的合成，山德士制藥公司開(kāi)始以Indocybin?為商品名發(fā)售含有2 mg裸蓋菇素的藥丸，并建議將其作為心理治療的輔助藥物[2]。

這一時(shí)期，除了很多心理學(xué)家和精神病學(xué)家開(kāi)始對(duì)裸蓋菇素展開(kāi)研究以外，裸蓋菇素還被大肆地娛樂(lè)性使用。在嬉皮士運(yùn)動(dòng)風(fēng)靡、致幻劑泛濫的社會(huì)背景下，美國(guó)政府最終在1970年將其列為I類(lèi)管控物質(zhì)，禁止其研究和使用。后來(lái)直至21世紀(jì)，精神健康問(wèn)題逐漸成為公共衛(wèi)生關(guān)注的焦點(diǎn)，科學(xué)家們又重新燃起了對(duì)裸蓋菇素的興趣。

真正吹響裸蓋菇素復(fù)興號(hào)角的，是2006年約翰霍普金斯大學(xué)發(fā)表的一項(xiàng)具有里程碑意義的研究[3]。

研究發(fā)現(xiàn)，服用單次劑量的裸蓋菇素（30 mg/70 kg），可以產(chǎn)生廣泛的知覺(jué)變化、主觀體驗(yàn)和情緒波動(dòng)，并在態(tài)度和行為上給自身帶來(lái)了積極改變。這一結(jié)果引發(fā)了學(xué)術(shù)界的廣泛討論。而在這之后，裸蓋菇素的研究開(kāi)始進(jìn)入了一個(gè)全新的時(shí)期。

與此同時(shí)，為滿(mǎn)足不斷擴(kuò)大的科研與臨床需求，科學(xué)家們也不斷優(yōu)化裸蓋菇素的合成工藝。最初8步復(fù)雜流程演化到可一次性高效產(chǎn)出公斤級(jí)高純裸蓋菇素的新工藝，甚至通過(guò)大腸桿菌等生物途徑實(shí)現(xiàn)發(fā)酵合成。這些技術(shù)不僅支撐了藥物研發(fā)和臨床應(yīng)用，也為未來(lái)裸蓋菇素的大規(guī)模、標(biāo)準(zhǔn)化生產(chǎn)打下了堅(jiān)實(shí)基礎(chǔ)。

隨著研究的不斷深入，裸蓋菇素在監(jiān)管層面也取得了重大突破。2018年與2019年，美國(guó)FDA先后將裸蓋菇素認(rèn)定為治療難治性與重度抑郁癥的突破性療法，也標(biāo)志其在臨床應(yīng)用方面邁出了關(guān)鍵一步[4]。

隨后，多項(xiàng)研究逐步揭示了裸蓋菇素的作用機(jī)制，比如它能激活大腦前額葉，改變默認(rèn)模式網(wǎng)絡(luò)，還能在短時(shí)間內(nèi)促進(jìn)突觸的重構(gòu)，并增強(qiáng)神經(jīng)可塑性等等。也有大量臨床研究證實(shí)，單次裸蓋菇素聯(lián)合心理支持即可在數(shù)日內(nèi)改善患者抑郁癥狀，療效持續(xù)數(shù)周至半年，且在提升社會(huì)功能與心理連結(jié)方面表現(xiàn)突出。此外，裸蓋菇素在癌癥晚期焦慮、戒煙戒酒、神經(jīng)性厭食癥等領(lǐng)域的初步試驗(yàn)也顯示出良好的安全性和潛在療效。

雖然現(xiàn)有研究還存在一定的局限性，但未來(lái)，隨著循證醫(yī)學(xué)證據(jù)質(zhì)量的不斷提高，相信裸蓋菇素一定會(huì)在未來(lái)的某一天，能被用作合法的精神障礙治療手段。

最后，奇點(diǎn)糕想說(shuō)說(shuō)，等等，先別急著滑走。

你以為裸蓋菇素的故事就到此為止了嗎？當(dāng)然不是。鑒于裸蓋菇素如今在精神疾病治療領(lǐng)域中的優(yōu)異臨床表現(xiàn)以及大家對(duì)裸蓋菇素日益增加的興趣，我們特做了一項(xiàng)關(guān)于裸蓋菇素的專(zhuān)題報(bào)告。

在該專(zhuān)題報(bào)告中，你將了解到裸蓋菇素更為細(xì)致的發(fā)現(xiàn)之路，合成歷程。我們也對(duì)裸蓋菇素抗抑郁的具體作用機(jī)制進(jìn)行了深入剖析，并盤(pán)點(diǎn)了近年來(lái)關(guān)于裸蓋菇素在神經(jīng)科學(xué)領(lǐng)域方面的重磅醫(yī)學(xué)研究進(jìn)展。

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參考文獻(xiàn)：

[1]Nichols DE. Psilocybin: from ancient magic to modern medicine. J Antibiot (Tokyo). 2020;73(10):679-686. doi:10.1038/s41429-020-0311-8

[2]Lowe H,Toyang N,Steele B,et al.The Therapeutic Potential of Psilocybin.Molecules.2021;26(10):2948.Published 2021 May 15.doi:10.3390/molecules26102948

[3]Griffiths RR,Richards WA,McCann U,Jesse R.Psilocybin can occasion mystical-type experiences having substantial and sustained personal meaning and spiritual significance.Psychopharmacology(Berl).2006;187(3):268-292.doi:10.1007/s00213-006-0457-5

[4]Heal DJ,Smith SL,Belouin SJ,Henningfield JE.Psychedelics:Threshold of a Therapeutic Revolution.Neuropharmacology.2023;236:109610.doi:10.1016/j.neuropharm.2023.109610

本文作者丨張金旭