《細(xì)胞》重磅：阿爾茨海默病的新元兇找到了！大幅減少毒性蛋白，這類分子有望帶來(lái)新療法

作為最常見(jiàn)的癡呆癥形式，阿爾茨海默?。ˋD）占所有癡呆病例的60%~70%，會(huì)給患者帶來(lái)認(rèn)知功能衰退、記憶喪失和行為改變等多種癥狀。AD典型的病理特征包括β-淀粉樣蛋白（Aβ）沉積形成的斑塊，以及過(guò)度磷酸化的Tau蛋白形成的神經(jīng)纖維纏結(jié)。隨著人類壽命增長(zhǎng)以及人口老齡化，AD的發(fā)病率不斷上升，已成為影響老年人生活質(zhì)量的重大健康挑戰(zhàn)。

在AD中，早發(fā)型AD主要與致病基因突變相關(guān)，具有家族遺傳傾向；相比之下，多發(fā)生于65歲以后的晚發(fā)型AD有著截然不同的致病機(jī)制——他們通常并未攜帶家族性和原發(fā)性AD致病突變，并且只有不到半數(shù)的患者攜帶

APOE4

TREM2

4月23日，加州大學(xué)圣地亞哥分校鐘聲教授團(tuán)隊(duì)在《細(xì)胞》（

Cell

PHGDH是一種參與絲氨酸合成的代謝酶，過(guò)去的研究發(fā)現(xiàn)，PHGDH在神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞（如星形膠質(zhì)細(xì)胞）中高表達(dá)，其代謝產(chǎn)物D-絲氨酸對(duì)于神經(jīng)傳遞至關(guān)重要。不過(guò)，近年來(lái)的隊(duì)列研究逐漸揭開(kāi)了PHGDH的另一面——PHGDH及其RNA表達(dá)水平在晚發(fā)型AD患者的血液和腦組織中顯著升高，并與疾病嚴(yán)重程度正相關(guān)。這一現(xiàn)象提示，PHGDH還可能通過(guò)未知的機(jī)制直接參與AD的病理進(jìn)程。

為了探究PHGDH的潛在作用機(jī)制，第一作者陳峻琛博士首先在正常小鼠的星形膠質(zhì)細(xì)胞中過(guò)表達(dá)PHGDH。盡管這些小鼠沒(méi)有遺傳風(fēng)險(xiǎn)因素，但研究團(tuán)隊(duì)還是觀察到了大量Aβ斑塊。接下來(lái)，研究團(tuán)隊(duì)利用人類胚胎干細(xì)胞構(gòu)建的腦類器官模擬AD環(huán)境，觀察到類似的現(xiàn)象——星形膠質(zhì)細(xì)胞的PHGDH水平顯著升高，并且PHGDH的增加與Aβ沉積同步出現(xiàn)。相反，通過(guò)基因手段抑制星形膠質(zhì)細(xì)胞的PHGDH表達(dá)，Aβ斑塊與突觸損傷都有所減少。

基于這些實(shí)驗(yàn)結(jié)果，研究團(tuán)隊(duì)驗(yàn)證了PHGDH與AD病理的直接關(guān)聯(lián)，PHGDH也成為逆轉(zhuǎn)早期AD病理的潛在靶點(diǎn)。不過(guò)到這里，PHGDH致病的機(jī)制之謎仍未解決，這也成為研究下一步的探索目標(biāo)。

圖片來(lái)源：123RF

由于PHGDH的經(jīng)典功能是催化絲氨酸的合成，因此研究團(tuán)隊(duì)首先破壞了PHGDH的酶活性。此時(shí)，PHGDH的過(guò)表達(dá)仍然能驅(qū)動(dòng)Aβ沉積和突觸損傷，說(shuō)明PHGDH對(duì)AD的調(diào)節(jié)作用與酶活性無(wú)關(guān)。

排除了一個(gè)選項(xiàng)后，研究團(tuán)隊(duì)想到了另一條線索——PHGDH酶部分定位于細(xì)胞核內(nèi)。因此，他們?cè)O(shè)計(jì)實(shí)驗(yàn)，探索PHGDH的作用是否與染色質(zhì)有關(guān)。結(jié)果表明，PHGDH具有轉(zhuǎn)錄調(diào)控功能，它們對(duì)基因表達(dá)的影響取決于其核定位。在星形膠質(zhì)細(xì)胞中，PHGDH通過(guò)HHTH（螺旋-螺旋-轉(zhuǎn)角-螺旋）結(jié)構(gòu)域與DNA的特定區(qū)域結(jié)合、識(shí)別其中的特定序列，從而激活編碼核因子κB激酶亞基α（IKKa）和高遷移率族蛋白B1（HMGB1）的基因轉(zhuǎn)錄。而IKKa和HMGB1作為促炎因子，扮演了AD“幫兇”的角色，它們的激活抑制了自噬、促進(jìn)了Aβ斑塊的積累。

▲研究示意圖（圖片來(lái)源：參考資料[1]）

至此，研究揭示了PHGDH調(diào)控AD的機(jī)制，這一發(fā)現(xiàn)也為晚發(fā)型AD的治療提供了新思路。研究團(tuán)隊(duì)檢驗(yàn)了一種靶向PHGDH轉(zhuǎn)錄調(diào)控，并且能夠穿透血腦屏障的小分子抑制劑NCT-503，發(fā)現(xiàn)該分子能夠抑制PHGDH的DNA結(jié)合功能，減少Aβ斑塊并保護(hù)突觸。

在AD小鼠模型中，NCT-503的注射治療將不同腦區(qū)的Aβ斑塊減少了44%~62%，并且不影響小鼠的正常代謝。此外，接受NCT-503治療的AD小鼠焦慮癥狀減輕、空間記憶與行動(dòng)策略也得到改善。這些實(shí)驗(yàn)說(shuō)明，NCT-503具有清除病理、改善認(rèn)知功能的雙重作用。

綜上，這項(xiàng)研究揭示了與晚發(fā)型AD密切相關(guān)的PHGDH酶通過(guò)轉(zhuǎn)錄調(diào)控作用促進(jìn)AD的發(fā)病機(jī)制，展示了PHGDH-IKKa-HMGB1調(diào)控軸對(duì)于AD的治療潛力。NCT-503等靶向PHGDH轉(zhuǎn)錄調(diào)控的藥物分子，有望為晚發(fā)型AD的治療提供新的策略。

參考資料：

[1] J.C. Chen et al., Transcriptional regulation by PHGDH drives amyloid pathology in Alzheimer’s disease. Cell (2025). DOI: 10.1016/j.cell.2025.03.045

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