歐盟GMP附錄1下吹灌封（BFS）工藝活性環境監測的合規要求與實施

EU GMP AnneX1: Manufacture ofsterile Medicinal Products

8.107 Due to the generation ofparticles from polymer extruslon and cutting during operation, and the restrictive size of critica fiing zones of Bfsequipment, in operation monltoring of total partide for Bfs equipment is not expected, However, data should be avalable to demonstrate that the designof the equipment ensures that critical zones ofthe filling process environment would meet grade A conditions in operation.

由于在操作過程中聚合物擠出和切割會產生顆粒，以及 BFS 設備關鍵灌裝區域的空間限制，預期不會對 BFS 設備的總粒子進行動態監測。但是應提供數據來證明設備的設計可確保灌裝環境的關鍵區域在動態下滿足A級條件。

8.108 Viable environmental monitoring of Bfs processes shouldbe risk based, and desikned in accordance with section 9 ofthis Amnex.In operalon vlablemonitoring should be undertaken for the full duration of critical processing, including equipment asembly, For rotary-type Bfs equipment, it isacknowledged that monitoring of the critical filling zone may not be possible.

BFS工藝的活性粒子環境監測應基于風險，并根據本附錄第九章進行設計。應在關鍵操作的全過程中(包括設備組裝)進行活性粒子的監測。對于旋轉式BFS設備，眾所周知，可能無法監測到關鍵灌裝區。

8.109 The environmental control and monitoring programme should take into consideration the moving parts and complex airlow paths generated by theBFs process and the efect of the high heat outputs of the process, (e.g.through the use of airow visualization studies and/or other equivalent studles).

Environmental monitoring programmes should also conslder factors such as alr-flter confguration, air-flter integrity, cooling systems integrity (seeparagraph 6.21),equipment design and qualification.

環境控制與監測程序應考慮BFS在生產過程中產生的運動部件與復雜的氣流路徑以及工藝的高熱量輸出的影響，(例如:通過使用氣流可視化研究和/或其他等效研究)。環境監測程序還應考慮諸如空氣過濾器配置，冷卻系統完整性(參見第 6.21 節)、設備設計與確認等因素。

針對BFS（吹灌封）工藝的環境監測，企業需結合其特殊工藝特性（如運動部件、復雜氣流、高熱輸出、顆粒產生等）以及法規要求（如EU GMP Annex 1），重點落實以下具體工作：

PART.1

氣流與熱力學影響的評估與驗證?

?氣流可視化研究?：

通過煙霧試驗或計算流體動力學（CFD）模擬，分析BFS設備運行時的氣流模式，確認關鍵灌裝區域（A級區）的氣流單向性、流速（通常≥0.45 m/s）及對顆粒/污染物的有效控制能力。

?重點關注?：運動部件（如模具、切割裝置）對氣流的干擾、高熱輸出區域（如擠出模頭）的熱對流影響。

?輸出成果?：形成可視化報告，明確氣流死角或湍流區域，并制定優化措施（如調整送風布局）。

?熱力學分析?：

評估工藝熱量對潔凈室溫濕度及氣流穩定性的影響，驗證冷卻系統（如冷水機組、局部排風）的效能，確保關鍵區域環境參數符合A級要求（如溫度≤24℃、濕度≤50% RH）。

PART.2

設備設計與確認

設備布局與密閉性驗證?：

確認BFS設備設計符合隔離技術原則（如RABS或隔離器），減少人員干預對關鍵區域的影響。

驗證設備外殼的完整性（如密封條、防護罩）能否有效阻隔外部污染，尤其是切割和擠出工位的顆粒擴散。

?空氣過濾系統驗證?：

HEPA過濾器配置需符合A級層流要求（ISO 5級），定期進行泄漏測試（如PAO/DOP法）和風速均勻性測試。

評估回風系統的過濾效率（如預過濾器設置），防止顆粒再循環。

PART.3

動態環境驗證與監測豁免管理

?A級條件動態模擬驗證?：

在最大生產負荷下（如設備全速運行、人員模擬操作），通過粒子計數器監測關鍵區域（灌裝點、模具開口處）的懸浮粒子（≥0.5μm和≥5μm），證明動態下仍滿足A級標準（≥0.5μm粒子≤3520個/m3）。

?替代監測方案?：若因空間限制無法直接監測，需通過工藝模擬（培養基灌裝）或間接數據（如氣流研究、設備密封性報告）證明污染控制有效性。

?豁免動態總粒子監測的合理性文件?：

提供設備設計文件、氣流研究數據及歷史環境監測數據，論證總粒子動態監測不可行性，并獲得監管機構認可。

PART.4

活性粒子（微生物）監測的精準實施?

?基于風險的監測計劃?：

?監測點選擇?：優先覆蓋高風險區域（模具開口、產品暴露位點）、人員操作路徑及設備組裝區域。

?頻率與時機?：在設備組裝、生產啟動、連續運行及停機階段均需采樣，尤其是模具更換等高風險操作。

?旋轉式BFS設備的特殊要求?：

采用遠程采樣技術（如無菌軟管連接采樣頭）或間接監測（如相鄰區域監測+趨勢分析）。

驗證采樣方法的代表性（如模擬微生物截留效率）。

PART.5

冷卻系統與顆粒控制?

?冷卻系統完整性維護（第6.21節）?：

定期檢查冷卻管道密封性，防止冷凝水泄漏導致微生物滋生。

驗證冷卻系統對關鍵區域溫濕度的控制能力（如波動范圍≤±1℃）。

?顆粒產生控制措施?：

安裝局部排風裝置（如吸塵罩）捕獲切割和擠出產生的聚合物顆粒。

監測非關鍵區域的懸浮粒子趨勢，作為早期預警指標。

PART.6

文件化與持續改進

?綜合風險評估報告?：

整合氣流研究、設備確認、環境監測數據，形成風險控制策略文件，明確關鍵控制點（如設備密封性、人員操作規范）。

?周期性再驗證?：

每年或重大變更后重復氣流可視化及動態環境驗證。

定期審核監測數據趨勢，調整采樣計劃（如增加監測點或頻率）

PART.7

人員培訓與操作規范

?針對性培訓內容?：

設備組裝與拆卸的無菌操作程序（如模具清潔與滅菌）。

異常情況處理（如設備過熱導致氣流紊亂時的應急措施）。

?行為規范?：

限制人員進入關鍵區域，操作時避免遮擋層流或產生湍流。

?總結?

企業需通過?“設計控制（設備與氣流優化）→動態驗證→風險監測→持續改進”?的閉環管理，確保BFS工藝環境監測既符合法規豁免要求，又能實質保障無菌生產的質量目標。核心是依賴科學數據（而非單純依賴監測）證明污染控制的有效性，同時通過主動的工程控制降低風險。

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