《科學》：改邪歸正！科學家開發原地改造癌細胞的方法，讓癌細胞變身成為抗癌的免疫細胞，還能協同免疫治療

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不知道為啥，癌細胞在我心里總有一種徹底瘋了十頭牛也拉不回來的勁頭。但就是這樣的壞角色，也有方法教它們重新做胞、立地成佛。

近期，Asgard Therapeutics和隆德大學科研團隊在《科學》雜志發文，研究者們開發了一種通過復制缺陷的腺病毒載體遞送特定轉錄因子、將癌細胞原地改造為具有1型常規樹突狀細胞（cDC1）表型的抗原遞呈細胞的方法。這不僅直接消滅了腫瘤的有生力量，還能有效改善實體瘤的抑制性微環境、募集免疫細胞，進一步加速腫瘤的滅亡并建立長期的免疫效果。

這項技術實際上就是Asgard Therapeutics的看板項目AT-108，此前在《科學·免疫學》發表的論文顯示，PU.1、IRF8、BATF3（PIB）三種轉錄因子的組合能夠在36種不同癌細胞系中誘導癌細胞轉變為cDC1表型，此次發表在《科學》雜志上的成果則證實了AT-108在實驗動物體內的直接效果。

癌細胞，改惡向善還不夠，你也來給我打工吧！

論文題圖

自誘導性多能干細胞誕生，細胞分化就不再是單行道了。我們能夠將體細胞逆轉回到干細胞狀態，自然也能完成不同體細胞之間的轉換。

在這方面，科學家們已經成功將胰腺外分泌細胞轉化成了胰島β細胞，將心臟成纖維細胞變成心肌細胞。只要找到合適的轉錄因子組合，讓壞細胞改邪歸正，也不是夢話。

今天說的這項研究則更進一步，直接讓癌細胞轉職學習免疫細胞cDC1，調頭槍指舊日隊友。

cDC1是樹突狀細胞的一個罕見亞群，表達高水平的MHC和共刺激因子CD40，主要參與抗原遞呈，在維持免疫反應中有重要作用。在腫瘤中，cDC1參與T細胞的募集和激活，對抗腫瘤免疫有至關重要的作用。

此前研究者們就發現，PIB這三種轉錄因子的組合可以將癌細胞重編程為cDC1樣抗原遞呈細胞，本次實驗則進一步測試了這一策略在體內直接應用的可行性。

研究者分別嘗試了給小鼠移植轉導了PIB的癌細胞，和給小鼠瘤內注射病毒載體遞送的PIB。

實驗思路

研究者測試了B16、B2905、YUMM1.7等不同免疫原性的黑色素瘤細胞系，均觀察到了小鼠腫瘤消退和中位生存期的顯著延長。

AT-108與免疫治療的聯用效果也非常好，特別是對免疫治療耐藥的YUMM1.7小鼠，完全緩解（CR）比例達到了100%。

AT-108可解除免疫治療耐藥

檢查小鼠可見，AT-108治療9天后，即可大幅度改善抑制性腫瘤微環境。研究者觀察到了免疫細胞募集、細胞毒性T細胞群體的擴增、調節和衰竭T細胞減少。

研究者還在腫瘤微環境中觀察到了三級淋巴結構（TLS）的形成，無疑是意外之喜。此前也有研究發現，三級淋巴結構與免疫治療預后較好有關。

可見三級淋巴結構形成

AT-108實現了持久的免疫記憶，給小鼠再移植腫瘤，也能夠有效避免復發。此外，AT-108還實現了顯著的遠隔效應，為小鼠建立了全身性的抗腫瘤免疫。

AT-108建立了持久的免疫記憶和遠隔效應

目前，Asgard Therapeutics已準備提交臨床試驗申請，以期測試其在人體中的安全性和有效性。希望我們能早日見證結果。

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參考資料：

[1]https://www.science.org/doi/10.1126/sciimmunol.add4817

本文作者丨代絲雨