新冠病毒變異株KP.2來襲，高齡新冠患者應拒絕“躺平”

近期，新冠病毒JN.1系列變異株KP.2流行于全球多個國家，并持流行升高的態勢。 新加坡在5月5日至11日這一周，新冠病例估計數從前一周的1.37萬例大幅增加到2.59萬例，環比增長89.1%，平均每天因新冠住院的患者數從181人增加到約250人 [1] 。 我國5月12日前已經監測到25條KP.2變異株 [2] 。 KP.2流行較早的幾個國家的研究數據顯示 ， KP.2在美國、英國和加拿大的相對有效繁殖數（Re）分別是JN.1的1.22倍、1.32倍和1.26倍（圖1） [3] 。 這些結果表明，KP.2具有更高的傳染力，可能引起全球的新一輪新冠疫情 [3] 。 新冠病毒總在不知不覺中發生了突變，雖說毒力下降，但每一次的感染都會帶來危害，因此KP.2再次引發了醫療工作者與廣大市民對新冠病毒流行及COVID-19重癥高風險人群的關注。

圖1.美國、英國和加拿大的KP.2的相對有效繁殖數（Re）

高齡人群（≥65歲）是重癥高風險人群之一。高齡人群感染新冠病毒后住院、死亡風險與年齡大小相關[4,5]。根據美國CDC的公開數據顯示，以18～29歲人群感染新冠病毒后的住院和死亡風險為基線來比較，50～64歲、65～74歲、75～84歲、85歲以上人群的住院風險分別提高了3.1倍、5倍、9.3倍和15倍，死亡風險分別提高了25倍、60倍、140倍和360倍（表1）[4]。此外研究發現，≥65歲和18–64歲長新冠發生率分別為45.4%和35.4%[5] ，長新冠發生風險隨著年齡的增長而增加。無論是COVID-19急性期，還是COVID-19后期，高齡人群均面臨著新冠病毒帶來的損傷風險，這與高齡人群的免疫系統、合并癥等多個因素相關。高齡人群免疫系統的機能下降，身體識別和清除新冠病毒的能力也隨之降低，導致高齡人群更易感染新冠病毒。高齡人群感染新冠病毒后更易患上重癥。此外，高齡人群常合并不僅一種基礎疾病, 新冠病毒感染后會使原有基礎疾病加重[6] 。

表1.各個年齡段的新冠感染、住院和死亡風險

高齡人群的免疫功能減退

高齡人群由于免疫系統的機能下降，削弱了人體清除新冠病毒的能力[7]，導致高齡人群更易感染新冠病毒。免疫系統通過先天免疫和適應性免疫識別新冠病毒，先天免疫通過樹突狀細胞和巨噬細胞表達的Toll樣受體（TLR）識別新冠病毒，產生抗病毒I型干擾素（IFN）和細胞因子，如IL-6、IL-1β、TNF，繼而招募中性粒細胞等免疫細胞并發揮更大的抗病毒效應。適應性免疫在病毒抗原呈遞給CD4+T和CD8+T細胞后啟動，IFN-γ激活巨噬細胞，CD8+T細胞殺死感染細胞，CD4+T細胞幫助B細胞產生高親和力IgG抗體。但免疫過度反應可能導致細胞因子風暴，引發并發癥和死亡[8]。

高齡人群發生自然衰老，導致免疫系統功能下降，對呼吸道病毒易感性增加。免疫介導的炎癥或炎癥性衰老隨年齡增長而增加，與合并癥共同作用，進一步增加了他們感染新冠病毒的風險（圖2）[8,9]。

圖2.先天免疫系統和適應性免疫系統與新冠相關的年齡變化

高齡人群的淋巴組織和非淋巴組織的功能下降，初級淋巴器官的退化降低了原始T和B淋巴細胞的產生，這導致向次級淋巴器官和抗原相遇部位的遷移減少（圖3）[8]。這種遷移減少意味著免疫系統在識別和應對病原體時的能力減弱，從而使得高齡人群在面對新冠病毒等病原體時，感染的風險增加。

圖3.衰老與免疫組織

高齡COVID-19患者更易患上重癥

高齡人群的血管緊張素轉換酶2（ACE2）的表達增加，年齡越高，表達越多。ACE2是SARS-CoV-2進入宿主體內和傳播的主要受體。ACE2的過表達可誘發病毒在肺部復制并增強血管通透性，從而導致感染嚴重程度增加。由于高齡人群普遍使用ACE抑制劑（ACEI）和血管緊張素II受體1型阻滯劑（ARB），導致ACE2的過表達更頻繁。使用這些藥物還會導致細胞溶質pH值降低，從而加速病毒通過ACE2受體進入宿主體內[10]。另一方面，高齡人群可發生免疫失調和腸道微生物群的變化，從而導致細胞因子風暴發生。性激素減少、氧化應激和線粒體功能障礙、合并癥、營養和活動度下降等也使高齡患者面臨并發癥和疾病嚴重程度增加的風險（圖4）[10]。

圖4.高齡COVID-19患者疾病嚴重程度的相關機制和危險因素

此外，高齡COVID-19患者的新冠病毒轉陰時間較長，嚴重影響預后。研究顯示，大于60歲的高齡感染者病毒脫落時間長于60歲以下感染者，且年齡越大的人群感染后癥狀越重，病死率越高（圖5）[11]。

圖5.不同年齡組鼻咽拭子新冠病毒核酸檢測 Ct值

高齡COVID-19患者加重基礎疾病

高血壓、糖尿病、神經系統疾病等慢性病患病率隨著年齡增大而增加。≥60歲的高血壓患病率為53.2%，而在≥80歲的高齡人群中，高血壓的患病率接近90%[12]；2020年發表的一項關于中國大陸人群的大型橫斷面研究結果顯示，60~69歲糖尿病患病率為28.8%，在≥70歲的人群中糖尿病患病率為31.8%[13]；一項流行病學調查研究顯示歐美國家60歲以上帕金森病患病率達到1%，80歲以上超過4%，我國65歲以上人群患病率為1.7%[14]。高齡人群中常見的慢性病會對免疫系統產生負面影響，不僅降低了身體的抵抗力，還可能與新冠病毒相互作用，加劇病情。例如，在糖尿病患者中，由于免疫功能受損和介導病毒入侵的酶如ACE2和TMPRSS2表達增加，糖尿病患者更容易受到與SARS-CoV-2感染相關的不良后果的影響，可能會導致炎癥因子風暴（圖6）[15]。此外，SARS-CoV-2感染會降低胰島素水平和分泌，并誘導β細胞凋亡。因此，SARS-CoV-2可能會導致糖尿病的發生或促進從糖尿病前期狀態到全面糖尿病的快速轉變[16]。

圖6.COVID-19 與糖尿病的病理生理機制

高齡COVID-19患者盡早

抗病毒藥物治療，減少不良結局

由于高齡人群感染新冠后可能無典型癥狀, 或無法清楚地描述癥狀, 甚至新冠病毒感染的癥狀與呼吸道慢性疾病癥狀難以區分，需要家屬或照護者密切觀察高齡人群的日常表現[6]。一旦高齡人群感染新冠后, 盡早抗病毒小分子藥物治療，減少不良結局。一項研究納入年齡≥50歲的新冠患者的研究結果顯示，與對照組相比，3CL蛋白酶抑制劑組患者的住院率降低40%，死亡風險減少71%[17]。

我國首個具有自主知識產權3CL蛋白酶靶點抗新冠病毒小分子創新藥——先諾特韋片/利托那韋Ⅱ/Ⅲ期臨床研究亞組結果[18]顯示，在544例具有伴有至少一項重癥高風險因素的患者中，先諾特韋/利托那韋組顯著縮短11種癥狀持續恢復時間，中位差值為60.4小時，其中高齡患者療效更為顯著，中位差值為93.5小時，且越早使用先諾特韋/利托那韋治療，病毒載量下降越多。在癥狀出現48小時內用藥患者病毒載量下降98.2%（-1.74 log10拷貝/mL）（圖7）。

圖7.在mITT1亞組人群分析中，11個目標COVID-19癥狀持續恢復的時間

面對潛在的新一輪新冠疫情，高齡COVID-19人群感染新冠病毒，依然面臨著住院、嚴重并發癥、死亡的嚴重風險。高齡COVID-19患者應拒絕“躺平”，盡早使用抗新冠病毒藥物治療。

參考資料：

[1] 新加坡衛生部. https://www.moh.gov.sg/news-highlights/details/update-on-covid-19-situation

[2] 國家疾病預防控制局. 新冠病毒KP.2變異株，你需要了解的都在這里. https://www.ndcpa.gov.cn/jbkzzx/c100040/common/content/content_1790256310614077440.

[3] Yu Kaku, Keiya Uriu, Yusuke Kosugi, et al. Virological characteristics of the SARS-CoV-2 KP.2 variant. doi: https://doi.org/10.1101/2024.04.24.590786 IF: NA NA NA.

[4] https://archive.cdc.gov/www_cdc_gov/coronavirus/2019-ncov/covid-data/investigations-discovery/hospitalization-death-by-age.html

[5] Li J, Zhou Y, Ma J, et al. The long-term health outcomes, pathophysiological mechanisms and multidisciplinary management of long COVID. Signal Transduct Target Ther. 2023 Nov 1;8(1):416.

[6] 齊海梅,王建業,中華預防醫學會老年病預防與控制專業委員會,等.中國老年人新型冠狀病毒感染居家管理指導意見(2023)[J].中華老年醫學雜志,2023,42(4):386-392.

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[8] Bajaj V, Gadi N, Spihlman AP, et al. Aging, Immunity, and COVID-19: How Age Influences the Host Immune Response to Coronavirus Infections? Front Physiol. 2021 Jan 12;11:571416.

[9] Bartleson JM, Radenkovic D, Covarrubias AJ, et al. SARS-CoV-2, COVID-19 and the Ageing Immune System. Nat Aging. 2021 Sep;1(9):769-782.

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[11]劉怡欣,曹立,郝秋奎等. 新型冠狀病毒奧密克戎變異株感染者呼吸道排毒規律研究. 病毒學報. 2024,40(02)

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*此文僅用于向醫學人士提供科學信息，不代表本平臺觀點

編輯 | 邢亞琳