MD安德森癌癥中心的真實(shí)世界數(shù)據(jù)洞察：T-DXd治療后HER2表達(dá)丟失現(xiàn)象

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針對(duì)T-DXd治療后的轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者，在考慮后續(xù)HER2靶向治療前，臨床或需對(duì)HER2狀態(tài)進(jìn)行重新評(píng)估。

在乳腺癌的精準(zhǔn)治療版圖中，人表皮生長因子受體2（HER2）不僅是腫瘤侵襲性的生物標(biāo)志物，更是抗腫瘤藥物研發(fā)的核心靶點(diǎn)。過去二十年間，從曲妥珠單抗的問世到雙靶聯(lián)合治療，再到酪氨酸激酶抑制劑（TKI）的迭代，HER2陽性乳腺癌患者的生存期得到了顯著延長。近年來，新型抗體偶聯(lián)藥物（ADC）德曲妥珠單抗（T-DXd）憑借其獨(dú)特的旁觀者效應(yīng)和高藥物抗體比，在HER2陽性晚期乳腺癌中確立了卓越療效，豐富了臨床治療手段[1]。隨著T-DXd在臨床中應(yīng)用的日益廣泛，接受該藥物治療后，患者腫瘤組織中HER2受體狀態(tài)是否會(huì)發(fā)生改變，特別是表達(dá)丟失或降低，及其對(duì)后續(xù)治療選擇的潛在臨床影響，逐漸成為了臨床關(guān)注焦點(diǎn)。深入了解治療后HER2狀態(tài)的變化，對(duì)于指導(dǎo)臨床醫(yī)生選擇仍依賴HER2高表達(dá)的靶向藥物至關(guān)重要。一項(xiàng)發(fā)表于Clinical Cancer Research的回顧性研究，深入探討了HER2表達(dá)在T-DXd治療前后的動(dòng)態(tài)變化及其與轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者預(yù)后的關(guān)系，為臨床提供了一種基于動(dòng)態(tài)病理評(píng)估的監(jiān)測策略[2]。本文特對(duì)該研究的核心內(nèi)容進(jìn)行提煉與解讀，以饗讀者。

研究方法

本研究回顧性分析了2017年至2024年間在MD安德森癌癥中心接受T-DXd治療的41例轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者。入組核心標(biāo)準(zhǔn)為患者需具有配對(duì)的治療前及治療后（或治療末期）組織活檢樣本，并進(jìn)行規(guī)范化的HER2免疫組化（IHC）檢測。為確保數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性，本研究排除了因首周期毒性停藥、聯(lián)合用藥或多段治療的患者。研究將“HER2丟失”嚴(yán)格定義為基線HER2陽性（IHC 1+、2+或3+）轉(zhuǎn)變?yōu)橹委熀蟮腎HC 0；將“HER2評(píng)分降低”定義為IHC評(píng)分的任何數(shù)值下降（如3+降至2+等）。統(tǒng)計(jì)學(xué)分析聚焦于HER2動(dòng)態(tài)變化的頻率、預(yù)測因子（如既往CDK4/6抑制劑使用史）及其對(duì)無進(jìn)展生存期（PFS）和總生存期（OS）的影響。

研究結(jié)果

本研究共納入41例接受T-DXd治療的女性轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者患者，中位年齡為58歲，中位T-DXd治療持續(xù)時(shí)間為197天。在最終納入分析的34例基線有HER2表達(dá)的患者中，最常見的是IHC 2+（14例，41.2%）和IHC 1+（11例，32.4%），IHC 3+的患者有9例（26.5%）。T-DXd治療后，HER2狀態(tài)發(fā)生了顯著的負(fù)向偏移。數(shù)據(jù)顯示，在34例患者中，有11例（32.4%）在治療后出現(xiàn)了HER2完全丟失（即IHC評(píng)分轉(zhuǎn)為0）。除完全丟失外，另有10例（29.4%）患者雖然未轉(zhuǎn)陰，但其HER2 IHC評(píng)分較基線出現(xiàn)了下降。綜合統(tǒng)計(jì)，高達(dá)61.8%（21/34）的患者在T-DXd治療后經(jīng)歷了HER2表達(dá)水平的下調(diào)或丟失。

圖1：一例轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者HER2丟失的免疫組化表現(xiàn)。（a）原發(fā)腫瘤顯示HER2 IHC 3+；（b）T-DXd治療前的轉(zhuǎn)移灶活檢顯示HER2 IHC 3+；（c）T-DXd治療后的轉(zhuǎn)移灶活檢顯示HER2完全丟失（IHC 0）。

為探究影響HER2丟失的潛在機(jī)制，研究進(jìn)一步分析了患者的既往治療史。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，既往接受過CDK4/6抑制劑治療與T-DXd后的HER2丟失存在顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)關(guān)聯(lián)。在既往使用CDK4/6抑制劑的患者中，HER2丟失率高達(dá)50%（8/16），顯著高于未接觸該類藥物患者的16.7%（P=0.038）。特別是對(duì)于基線HER2 1+或2+/FISH陰性的患者，這一相關(guān)性尤為突出。此外，無論是活檢取自同一器官（18例，52.9%）還是不同器官（16例，47.1%），HER2丟失率或降低率均無顯著差異（P=0.545和P=0.533）。

為更直觀地呈現(xiàn)這一動(dòng)態(tài)變化，研究者采用桑基圖（Sankey Diagram）清晰描繪了HER2狀態(tài)的流轉(zhuǎn)路徑，直觀呈現(xiàn)了從高表達(dá)向低表達(dá)/陰性方向移動(dòng)的整體趨勢（圖2）。盡管表型發(fā)生了劇烈改變，但生存分析顯示，HER2丟失與否并未顯著影響患者的預(yù)后。發(fā)生HER2丟失組與未丟失組的中位PFS均為8個(gè)月（P=0.149）；中位OS分別為29個(gè)月和22個(gè)月（P=0.233）。同樣，HER2評(píng)分降低的患者與無降低的患者在PFS和OS方面也未顯示出顯著差異（PFS:P =0.703；OS: P =0.554）。

圖2：T-DXd治療前后HER2狀態(tài)的變化分析

總結(jié)

本項(xiàng)來自MD安德森癌癥中心的研究提供了關(guān)于T-DXd治療后HER2狀態(tài)動(dòng)態(tài)演變的重要真實(shí)世界證據(jù)。研究證實(shí)，HER2表達(dá)的丟失和下調(diào)是T-DXd治療后的常見現(xiàn)象，約三分之一的患者完全喪失HER2表達(dá)，且既往CDK4/6抑制劑暴露史可能增加這一風(fēng)險(xiǎn)。這些結(jié)果提示，在疾病進(jìn)展后若仍沿用既往病理結(jié)果，可能無法準(zhǔn)確反映當(dāng)前腫瘤生物學(xué)特征。臨床實(shí)踐中應(yīng)重視再次活檢，以重新評(píng)估HER2狀態(tài)。對(duì)于轉(zhuǎn)為HER2 0的患者，應(yīng)慎重考慮使用依賴HER2高表達(dá)的靶向藥物，從而優(yōu)化后續(xù)治療策略。未來的研究需進(jìn)一步闡明HER2完全丟失（IHC 0）與超低表達(dá)（HER2-ultralow）在T-DXd耐藥后的生物學(xué)意義，為探索最佳的后線治療提供依據(jù)。

參考文獻(xiàn)：

[1]Meric-Bernstam F, et al. Advances in HER2-Targeted Therapy: Novel Agents and Opportunities Beyond Breast and Gastric Cancer. Clin Cancer Res. 2019 Apr 1;25(7):2033-2041.

[2]Gouda MA, et al. Meric-Bernstam F. Human Epidermal Growth Factor Receptor 2 Loss following Treatment with Trastuzumab Deruxtecan in Patients with Metastatic Breast Cancer. Clin Cancer Res. 2025 Apr 1;31(7):1268-1274.

來源：醫(yī)學(xué)界腫瘤頻道

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