CACA專家說-STAR TALK | 仵正教授：安羅替尼聯合TACE為肝癌術后伴高復發風險患者輔助治療帶來新曙光

編者按：

每一項研究的誕生，都離不開醫者探求真理的執著；每一項成果的發表，都離不開醫者堅持卓越的付出。由中國抗癌協會指導、中國抗癌協會基層賦能委員會特別策劃的CACA專家說-STAR訪談項目暨科研洞見，大咖請講，讓我們走進研究者，解讀數據背后的力量。

本期特邀西安交通大學第一附屬醫院仵正教授接受專訪，就ALTER-H004研究：“安羅替尼聯合TACE用于中晚期肝癌切除術后高復發風險患者輔助治療的單臂、前瞻性、多中心臨床研究[1]”展開詳細討論。

?特邀嘉賓?

仵正

西安交通大學第一附屬醫院

西安交通大學第一附屬醫院肝膽外科主任、主任醫師、教授、博士生導師

國際肝膽胰協會中國分會肝臟腫瘤專業委員會副主任委員

國際外科、消化和腫瘤科醫師協會(IASGO)會員、美國胰腺病協會(APA)會員

國家癌癥中心國家腫瘤質控中心 胰腺癌質控專家委員會委員

國家衛生健康委 能力建設和繼續教育外科學專家委員會委員

中國臨床腫瘤學會(CSCO)神經內分泌專家委員會常委

中國胰腺病學會(CAP)第一屆理事及會員

中國醫師協會外科醫師分會機器人外科醫師專家工作組副組長

中國研究型醫院學會 胰腺疾病專業委員會常務委員

中國抗癌協會腫瘤胰腺病學專委會委員

中國抗癌協會胰腺癌專業委員會

中國抗癌協會神經內分泌腫瘤學組委員

海峽兩岸醫藥衛生交流協會肝膽胰外科專業委員會常務委員

中華醫學會外科學分會胰腺外科學組委員

中華醫學會腫瘤學分會胰腺腫瘤學組委員

陜西省抗癌協會肝膽胰腫瘤專委會主任委員

陜西省抗癌協會腫瘤精準診療委員會副主任委員

陜西省抗癌協會神經內分泌腫瘤專委會名譽主任委員

《腫瘤醫學論壇》：由您牽頭開展的“安羅替尼聯合TACE用于中晚期肝癌切除術后高復發風險患者輔助治療的單臂、前瞻性、多中心臨床研究”在線發表于《Clinical and Translational Oncology》。結合肝癌術后輔助治療的現狀，請您談談這項研究的背景？

仵正教授：

肝細胞癌（HCC）是全球惡性腫瘤相關死亡的第三大原因[2]，全球約一半的新發病例在中國，主要風險因素是乙肝病毒（HBV）感染[3]。2024年全國肝癌發病人數35.41萬，位列各種癌癥新發病人數第5位；2024年因肝癌死亡人數30.38萬，位列第2位，嚴重威脅到人民的健康和生命[4]。目前，根治性肝切除仍是HCC患者的主要治療手段[5]。然而，切除術后5年復發率為50%-70%[6]。因此，有效的術后輔助治療對預防肝癌復發，提高總體生存率具有重大意義。研究表明，介入治療（TACE/HAIC[7-9]）、免疫治療（免疫檢查點抑制劑[10]、α-干擾素[11]、CIK細胞[12]）、靶向治療[13,14]等各類輔助治療可能降低肝細胞癌切除術后的腫瘤復發。但研究結果存在差異，術后輔助治療的標準方案有待探索。2018版中國肝細胞癌經動脈化療栓塞治療（TACE）臨床實踐指南指出對存在高復發風險因素如術前肝癌破裂，腫瘤最大直徑大于5 cm，病理檢查顯示微血管侵犯、脈管瘤栓、切緣陽性、組織分化差的患者，推薦外科術后預防性TACE 治療[15]。2019年ESMO會議報道的一項安羅替尼治療晚期HCC的II期研究，共入組43例患者，隊列一為一線治療26例，隊列二為二線治療17例，結果顯示：隊列一12周無進展生存率為80.8%，隊列二的為58.8%；隊列一和二的中位至疾病進展時間（mTTP）分別為5.50個月和4.01個月，隊列一的中位總生存期（mOS）為10.80個月，隊列二數據未達到；安全性方面，與治療相關的不良反應主要為輕度手足皮膚反應以及骨骼和肌肉的疼痛，無Ⅳ級及以上不良事件發生[16]，展現出一定的療效和可管理的安全性。因此我們設計了這項安羅替尼聯合TACE用于中晚期肝癌切除術后高復發風險患者輔助治療的有效性和安全性的探索性臨床研究。

《腫瘤醫學論壇》：能否請您介紹一下這項研究的研究設計和研究結果？

仵正教授：

本研究為一項單臂、多中心、II期臨床試驗（NCT04213118），共入組29例經病理組織學和/或細胞學確診的HCC患者，肝切除術后存在以下任一復發因素：5 cm≤腫瘤最大直徑＜10 cm、腫瘤數量≥3個、微血管侵犯M1或M2級、門靜脈癌栓（Ⅰ或Ⅱ型）；符合條件的患者在肝切除術后1-2個月內接受一次常規TACE（cTACE）治療，在cTACE后3-5天口服安羅替尼（12 mg，qd，d1-d14，q3w），直到疾病復發或出現不可耐受的毒性。主要研究終點是無病生存期（DFS），次要研究終點包括1年無病生存率（1-year DFS rate）、OS、疾病復發時間和安全性。

截至2024年4月，共納入29例符合條件的肝細胞癌患者，29例患者主要為男性（79.3%，n=23），中位年齡為55歲（26歲-69歲），28例（96.6%）為HBV陽性，14例（48.3%）患者伴有微血管侵犯（MVI）M1級，6例（20.7%）BCLC分期為B期。29例患者中1例撤回知情同意，1例拒絕用藥，27例患者納入全分析集（FAS）和安全性分析集（SAS）。

根據RECIST v1.1標準，27例納入FAS的患者中，11例（40.7%）發生了DFS事件，中位DFS為40.9個月（95% CI，11.4-70.3），1年DFS率為72.1%（95% CI，50.2%-85.6%），有5例（18.5%）患者死亡，mOS為43.3個月（95% CI，NE-NE），1年OS率為92.1%（95% CI，71.9%-98.0%）。

亞組分析顯示：多數亞組的DFS與總人群一致，均為40.9個月，如術前肝內腫瘤直徑<5 cm、Child-Pugh A5/A6級、微血管侵犯（M1/M2）以及甲胎蛋白（AFP）水平≤20 ng/mL。

安全性方面：27例患者中有21例（77.8%）出現了治療相關不良事件（TRAEs），≥3級TRAEs發生率為18.5%，主要是高血壓（7.4%）、白細胞計數減少（7.4%）、腹腔積液（3.7%）和血小板計數減少（3.7%），未出現5級TRAEs。

《腫瘤醫學論壇》：請結合您的臨床和科研經驗，請您談談這項研究的臨床意義以及對未來的啟發。

仵正教授：

肝細胞癌術后復發率較高，是患者預后不佳的主要原因。輔助治療是降低術后腫瘤復發轉移風險，改善患者生存的重要手段；但是，HCC根治術后的輔助治療仍存在較大爭議，輔助治療的獲益人群、治療方案、治療周期、高危復發因素等關鍵問題尚未明確[17]。肝細胞癌術后輔助治療專家共識（2026版）建議針對肝癌術后復發中高危人群，進行術后輔助治療，如患者合并腫瘤破裂、腫瘤多發、腫瘤最大徑>5 cm、Edmondson Ⅲ～Ⅳ級級、微血管或大血管侵犯、淋巴結轉移、AFP和(或)DCP持續異常等>1項復發危險因素[18]。

近年來，部分肝細胞癌術后輔助系統治療的研究，如STORM研究[19]、IMbrave050研究[20]和KEYNOTE-937研究[21]，未能取得陽性結果。ALTER-H006研究貝莫蘇拜單抗聯合安羅替尼術后輔助治療伴高危風險的肝細胞癌展現出初步的療效和可耐受的安全性[22]。肝癌術后輔助血管介入治療結果不一，一項研究表明，具有中高危復發因素（單發腫瘤伴MVI， 或2~3個腫瘤，或腫瘤直徑>5 cm）的HCC患者術后接受輔助TACE治療，無論是RFS還是OS均較對照組有顯著延長（RFS：HR=0.68，P=0.010；OS：HR=0.59，P=0.040）[23]。一項多中心RCT結果顯示，術后1~2個療程輔助性HAIC治療較常規隨訪可以顯著延長患者的DFS，但OS改善無統計學意義，輔助性HAIC組3年DFS率和OS率分別為41.1%和80.4%，而對照組分別為 22.6%和74.9%（DFS: HR=0.59，P=0.001；OS: HR=0.64，P=0.13），研究結果豐富了血管性介人治療作為輔助治療手段的選擇[24]。另一方面，術后輔助局部治療聯合系統治療的探索逐漸受到關注。LANCE研究[25]納入了184例伴有術后高復發風險的HCC患者，術后高復發風險因素包括： 伴有大血管或膽管浸潤（門靜脈，肝靜脈或膽管癌栓）；腫瘤破裂或侵犯鄰近器官； 微血管侵犯1-2級（M1，M2）并伴有以下三種情況之一（腫瘤數≥3；腫瘤最大直徑≥8cm；邊界不清或不完全包膜）。研究結果發現，對于術后復發風險高的患者，侖伐替尼+TACE vs TACE的中位DFS為17.0個月vs 9.0個月（P=0.0228)。SOURCE研究[26]為索拉非尼聯合TACE輔助治療術后伴有門靜脈癌栓的肝癌患者，這項III期、多中心、隨機、對照試驗，納入158例伴有PVTT的中國肝癌患者進行隨機分組，研究結果顯示索拉非尼+TACE vs索拉非尼組的中位RFS為16.8個月vs 12.6個月（P=0.002)，索拉非尼+TACE vs索拉非尼組的中位OS為30.4個月vs 22.5個月（P=0.017）；LANCE研究和SOURCE研究及本研究均表明，局部治療聯合TKI可能是肝癌術后輔助治療的有效方式。

此外，對于伴有術后高復發風險的HCC患者輔助治療的多項Ⅲ期研究正在進行中，有抗血管生成單藥（NCT04053972）、免疫單藥（NCT03383458、NCT03859128、NCT03867084）、雙抗單藥（NCT05489289）、免疫聯合抗血管生成（NCT03847428、NCT04682210、NCT05862337）等多種治療方案，期待這些研究早日公布數據。

目前本項研究在治療高復發風險HCC患者顯示出令人鼓舞的療效和可耐受的安全性。從臨床實踐的角度來看，豐富了術后輔助治療手段（如單一TACE或抗血管生成單藥等），可能為高復發風險的HCC患者提供了一種新的輔助治療思路，具有操作簡便性和較低的毒性特征，但仍需通過更大樣本量、隨機對照的臨床研究來驗證這一結論。

參考文獻：

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指導專家：仵正教授 編輯：三一

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