高膽固醇推動衰老？《自然》子刊：肝臟成為重要受害者

衰老是每個人都無法回避的自然過程。隨著年齡增長，身體會逐漸出現各種問題。同時，體內會積累一類特殊的“衰老細胞”。這些細胞雖然不再分裂增殖，但卻不會迅速死亡，反而會不斷釋放引發炎癥的信號分子，這種現象被稱為“炎性衰老”。

那么，哪些細胞容易轉變成衰老細胞？又會產生怎樣的負面影響呢？近日，發表在《自然-衰老》（Nature Aging）雜志上的一篇論文給出了一個重要答案。研究發現，一類表達p21和TREM2蛋白的衰老巨噬細胞，是驅動衰老相關炎癥和代謝性肝臟疾病的關鍵元兇。同時，研究發現衰老細胞累積了許多膽固醇酯，提示高膽固醇可能推動了這一衰老過程。

巨噬細胞是免疫系統中的重要成員，它們負責吞噬病原體、清除死亡細胞、修復組織損傷。同時，巨噬細胞還有一個特點，它們非常“長壽”，可以在組織中存活很長時間。這本來是一種特殊優勢，但長壽也意味著它們有更多機會累積DNA損傷和代謝壓力，更容易“變老”并出現問題。

為了確認巨噬細胞的衰老過程，研究人員用兩種方式誘導巨噬細胞衰老。結果顯示，處理后的巨噬細胞進入了不可逆的細胞周期停滯狀態，同時細胞體積變大，出現了經典的衰老標志物。另外，衰老巨噬細胞會表達高水平的p21蛋白，這是一種可以抑制細胞周期的蛋白分子。

通過與經典的巨噬細胞進行比較，研究人員還發現衰老巨噬細胞會高度表達TREM2蛋白。TREM2此前被認為與阿爾茨海默病、肥胖相關代謝疾病有關，這項研究首次將其與巨噬細胞衰老直接聯系起來。

圖片來源：123RF

脂質分析顯示，衰老巨噬細胞中積累了大量的膽固醇酯。研究人員在健康巨噬細胞制造膽固醇超載條件時，這些細胞也會逐漸轉變成衰老細胞，細胞逐漸停止分裂。這說明，高膽固醇不僅是代謝疾病的風險因素，本身就可以直接驅動巨噬細胞衰老。

此外，隨著巨噬細胞衰老，它們的線粒體DNA會泄漏到細胞質中，從而激活I型干擾素反應，引發炎癥。

研究人員分析了老年小鼠的多種組織，發現肝臟是衰老細胞積累最嚴重的器官。進一步分析顯示，肝臟中駐留的巨噬細胞是主要的衰老細胞群體。這些衰老細胞同樣高表達p21和TREM2。

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更關鍵的是，在人類肝硬化患者的肝臟組織中，作者同樣發現了高表達TREM2和衰老相關基因的巨噬細胞群體，提示這一機制在人類疾病中同樣存在。

最后，研究測試了一種衰老細胞清除劑ABT-263的作用。結果顯示，ABT-263可以有效清除衰老巨噬細胞，同時不影響正常的巨噬細胞功能。在老年小鼠和代謝相關脂肪性肝病小鼠模型中，使用ABT-263治療可以顯著減少肝臟中的衰老巨噬細胞數量，并降低多種炎癥因子的表達和減少肝臟脂滴堆積。

這一發現不僅找到了特定衰老細胞與具體器官的聯系，也提示高膽固醇可能與促進免疫衰老有關。而通過清除衰老巨噬細胞，有望幫助改善肝臟炎癥和脂肪堆積，為治療衰老相關代謝疾病提供了新思路。

參考資料：

[1] Salladay-Perez, I.A., Avila, I., Estrada, L. et al. p21+TREM2+ senescent macrophages fuel inflammaging and metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease. Nat Aging (2026). https://doi.org/10.1038/s43587-026-01101-6

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