PTSD不只是心理問題？青島大學張漢霆/張芳團隊揭示洛利普蘭緩解PTSD焦慮的新機制

當人經歷嚴重創傷后，可能會患上創傷后應激障礙（PTSD），表現為長期焦慮、過度警覺和難以擺脫的恐懼記憶。科學家發現，這種心理問題其實也和大腦“發炎”以及神經連接受損有關。

基于此，青島大學藥學院藥理學系張漢霆、張芳研究團隊在《International Immunopharmacology》雜志發表了“Inhibition of phosphodiesterase-4 by rolipram alleviates anxiety-like behavior in mice with PTSD by modulating neuroinflammation and synaptic plasticity via cAMP signaling”揭示了洛利普蘭通過cAMP信號通路調節神經炎癥和突觸可塑性緩解創傷后應激障礙小鼠的焦慮樣行為。

本研究采用單次延長應激聯合足底電擊建立創傷后應激障礙（PTSD）小鼠模型，發現模型小鼠表現出明顯的焦慮和恐懼樣行為，伴隨腦內磷酸二酯酶-4（PDE4）活性升高、cAMP/PKA信號通路抑制、神經炎癥增強（IL-6、IL-1β上調）、小膠質細胞活化及海馬突觸結構損傷。連續14天腹腔注射洛利普蘭（1 mg/kg/天）可顯著恢復cAMP/PKA通路活性，抑制小膠質細胞過度激活，降低促炎因子水平，改善突觸蛋白表達與樹突棘密度并有效緩解PTSD樣行為異常。值得注意的是，這些保護作用在共用PKA抑制劑H89后被完全消除，證實cAMP/PKA通路是洛利普蘭發揮療效的關鍵機制。結果表明，PDE4抑制通過激活cAMP/PKA信號，兼具抗炎與神經保護作用，為PTSD的治療提供了新的分子靶點和藥物策略。

圖一 單次延長應激導致小鼠海馬PDE4活性和神經炎癥升高

本研究采用單次延長應激聯合足底電擊成功構建了PTSD小鼠模型。建模后第10天的行為學測試顯示，模型小鼠在高架十字迷宮和曠場實驗（）中表現出明顯焦慮樣行為（如減少進入開放臂或中心區域），并在恐懼條件反射測試（）中呈現過度的恐懼記憶（僵直時間顯著延長），表明該模型有效模擬了PTSD的核心行為特征。

在建模后第14天，檢測發現模型小鼠海馬中磷酸二酯酶-4（PDE4）活性顯著升高，而前額葉皮層和杏仁核無明顯變化；PDE4亞型（PDE4A、4B、4D）的蛋白表達則未見差異。與此同時，海馬中磷酸化蛋白激酶A（p-PKA）水平下降，提示cAMP/PKA信號通路受抑；炎癥相關指標（如p-NF-κB、IL-1β、IL-6）顯著升高，而突觸相關蛋白（突觸素、PSD-95）及神經營養因子（BDNF）表達明顯降低。

這些結果表明，單次延長應激可特異性激活海馬PDE4活性，抑制cAMP/PKA通路，進而引發神經炎癥和突觸功能損傷，最終導致PTSD樣行為，為后續靶向PDE4的干預研究提供了病理基礎。

圖二 洛利普蘭治療可減輕單次延長應激誘導的焦慮樣行為和恐懼條件反射反應

為確定洛利普蘭治療PTSD的最佳劑量，研究者在單次延長應激小鼠模型中測試了0.25、0.5、1和2 mg/kg四個劑量。

行為學結果顯示，1和2 mg/kg的洛利普蘭均能有效緩解焦慮樣行為，在高架十字迷宮中增加開放臂探索，在曠場實驗中提升中心區域活動。但考慮到高劑量可能帶來副作用，最終選擇療效與安全性更平衡的1 mg/kg用于后續實驗。

進一步機制研究表明，洛利普蘭顯著改善了PTSD小鼠的焦慮和過度恐懼（表現為僵直時間減少），而這些效果在同時給予蛋白激酶A（PKA）抑制劑H89后完全消失。這表明，洛利普蘭通過抑制磷酸二酯酶-4（PDE4）激活cAMP/PKA信號通路，從而發揮抗焦慮和抗恐懼作用，為PDE4靶向治療PTSD提供了關鍵實驗證據。

圖三 洛利普蘭可恢復PTSD小鼠海馬神經元的樹突結構和突觸可塑性

為評估洛利普蘭對PTSD小鼠突觸可塑性的影響，研究發現：PTSD模型小鼠海馬中突觸相關蛋白（如PSD-95、突觸素）和BDNF顯著減少，而洛利普蘭治療可有效防止這種下降。該作用被PKA抑制劑H89完全逆轉，提示其依賴cAMP/PKA信號通路。

進一步通過高爾基染色和Sholl分析顯示，洛利普蘭顯著改善了海馬CA1區神經元的樹突復雜性：包括樹突總長度、分支數和與同心圓交點數量增加，并提高了樹突棘密度。這些結構改善同樣被H89阻斷，進一步證實洛利普蘭通過激活cAMP/PKA通路保護突觸結構與功能，從而對抗PTSD相關的突觸損傷。

總結

本研究發現，改良單次延長應激可致C57BL/6J小鼠PKA/NF-κB通路失調，引發小膠質細胞活化、神經炎癥、突觸損傷及PTSD樣行為；PDE4抑制劑洛利普蘭通過激活cAMP/PKA通路有效逆轉上述改變，凸顯PDE4為PTSD治療的潛在靶點。本研究為創傷后應激障礙潛在的神經炎癥和突觸機制提供了新見解，并支持將磷酸二酯酶-4抑制劑開發為新型治療藥物。

文章來源：

https://doi.org/10.1016/j.intimp.2025.115116

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