厲害！北大90后博導，以獨立通訊作者發Nature！

給分子“換零件”，一鍵實現碳環到雜環轉化

在現代藥物研發與有機合成中，飽和雜環結構被廣泛視為“分子功能的關鍵開關”。然而，盡管雜環的重要性早已被認識，如何從簡單、易得的分子出發，高效構建結構多樣的雜環，仍然是一個長期未解的挑戰。一方面，傳統“從頭構建”的方法步驟繁多、路徑分散；另一方面，直接對已有碳環進行“骨架編輯”，尤其是在飽和體系中實現碳原子向雜原子的精準替換，則面臨C–C鍵難以斷裂、反應選擇性差等關鍵瓶頸。

針對這一難題，北京大學許言研究員團隊提出了一種全新的分子轉化策略——“羰基交換”（carbonyl swapping）。該方法以常見的環酮為統一起點，通過構建關鍵中間體，實現羰基位置的“原子級替換”，從而高效生成多種含氮、氧、硫等雜原子的飽和雜環結構。這不僅打破了傳統合成路徑的局限，還為復雜分子的后期修飾與藥物分子優化提供了全新工具。相關成果以“Carbonyl swapping converts cyclic ketones to saturated heterocycles”為題發表在《Nature》上，Zisheng Xue和 Zhengzhao Lou為共同第一作者。

許言，北京大學化學與分子工程學院研究員，博士生導師，獨立PI。2013年本科畢業于北京大學，師從王劍波教授與張艷教授。2018年于芝加哥大學獲得博士學位，導師為Guangbin Dong教授。2018-21年期間于加州理工學院開展博士后工作，合作導師為Robert H. Grubbs教授。入選海外高層次青年人才項目，于21年8月入職北京大學化學學院任獨立PI。發表論文30余篇，第一或通訊作者論文包括Nature；Macromolecules；Nat. Catal.；JACS； Nat. Chem等。獲Thieme Chemistry Journal Award（2023）、黃廷芳信和青年杰出學者（2023）、Reaxys PhD Prize, finalist（2019）、Bristol-Myers Squibb Graduate Fellowship in Synthetic Organic Chemistry（2018）、The William Rainey Harper Dissertation Fellowship（2018）、Elizabeth R. Norton Prize for Excellence in Research in Chemistry（2018）等。

研究首先從雜環的重要性切入（圖1a）。在眾多生物活性分子中，僅僅改變環中一個原子的類型，就可能帶來數量級的活性差異。例如，將碳替換為氮或氧，往往會顯著改變分子的結合能力和藥理特性。這種“微結構—大功能”的現象，凸顯了開發高效雜環構建方法的重要性。然而現有方法往往依賴不同路線分別合成不同雜環，缺乏統一性。為此，研究團隊提出“環轉化”策略（圖1b），希望從同一個碳環出發，通過單原子替換，實現多種雜環的發散式合成，為分子設計提供更高自由度。

圖1：雜環對藥物活性的影響及羰基替換總體思路

圍繞這一設想，團隊設計了核心反應路徑（圖2a）。他們創新性地引入一種雙(芳酰過氧)縮酮中間體，這種結構能夠在鐵催化條件下依次釋放兩個氧中心自由基，從而實現連續兩次C–C鍵斷裂。伴隨著這一過程，分子骨架被“拆解并重組”，生成一個關鍵的二氯中間體。這個中間體如同一個“分子接口”，可以進一步與不同親核試劑反應，引入多種雜原子。通過系統優化發現，酰基的吸電子能力直接影響反應效率（圖2b），而最終優化條件下，該反應甚至可以在無需分離中間體的情況下完成（圖2c），實現高效、簡潔的操作流程。

圖2：關鍵中間體設計、反應機理與條件優化

在方法建立之后，研究者對其適用范圍進行了系統驗證（圖3）。結果表明，該策略對多種官能團具有良好兼容性，包括酯、醚、鹵素、酰胺等，甚至對烯烴和未保護醇等較為敏感的基團也能耐受。更重要的是，該方法不僅適用于簡單環酮，還可以作用于復雜天然產物骨架，如甾體結構，實現分子的后期骨架重塑。在構建含氮雜環方面，該方法還能夠引入多種胺類試劑，生成具有藥物潛力的復雜胺類結構，并在手性控制方面表現出高度專一性，為藥物分子設計提供了新的可能路徑。

圖3：CO→N轉化的底物適用范圍與實例

進一步地，研究團隊展示了該策略的“模塊化擴展能力”（圖4）。通過改變反應中引入的親核試劑，可以實現從同一個環酮出發，構建含氧、硫、硒、碲等不同雜原子的多種雜環結構，甚至還可以生成新的碳骨架。這種“一個起點，多種終點”的轉化模式，大幅提升了分子庫構建的效率。例如，在甾體分子的改造中，該方法能夠快速生成一系列此前難以獲得的雜原子衍生物，為新型藥物分子的探索提供了重要基礎。

圖4：多種雜原子（N/O/S/Se/Te）引入的發散合成

在此基礎上，研究提出了兩種具有普適意義的合成策略（圖5）。第一種是“構環—替換”：先通過成熟反應構建環酮骨架，再通過羰基替換引入雜原子；第二種是“官能化—替換”：先對環酮進行結構修飾，再進行骨架轉化。這種“兩階段策略”極大簡化了復雜雜環的合成路徑，使原本需要多步完成的結構可以通過統一流程實現，從而提升合成效率與設計靈活性。

圖5：“構環-替換”與“官能化-替換”的兩階段策略

最后，研究還探索了一個更具前瞻性的方向（圖6）：將C–H氧化與羰基替換相結合，實現“CH?到雜原子”的整體轉化。這一概念意味著未來可以在分子骨架中直接“刪除一個碳并替換為雜原子”，為分子編輯提供前所未有的自由度。雖然目前仍處于初步驗證階段，但其潛力已初現端倪。

圖6：C–H氧化結合羰基替換，實現CH?→雜原子轉化

小結

總體來看，這項研究通過“羰基交換”這一創新策略，實現了從環酮到多種飽和雜環的統一、高效轉化，突破了傳統方法在骨架編輯方面的關鍵限制。未來，隨著該方法與更多反應體系的結合，有望在藥物發現、材料設計以及復雜分子合成等領域發揮深遠影響，推動有機合成進入一個更加靈活與精準的新時代。