可改善存活率! 南京醫(yī)科大學(xué)附屬明基醫(yī)院等單位合作發(fā)文：發(fā)現(xiàn)膿毒癥治療新策略

近日，南京醫(yī)科大學(xué)附屬明基醫(yī)院/南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬金陵醫(yī)院研究團(tuán)隊(duì)合作共同在期刊《Clinical And Translational Medicine》上發(fā)表了研究論文，題為“Mechanism of Gzma-mediated GEF-H1 activation in intestinal epithelial cells leading to intestinal barrier dysfunction in sepsis”，本研究通過(guò)體外共培養(yǎng)實(shí)驗(yàn)研究了由活化免疫細(xì)胞釋放的 Gzma 對(duì)上皮結(jié)構(gòu)和功能的影響。這些實(shí)驗(yàn)評(píng)估了關(guān)鍵的緊密連接蛋白、（TEER）和細(xì)胞間通透性。采用 GEF-H1 基因敲除小鼠和 GEF-H1 激活劑普林布林來(lái)評(píng)估 GEF-H1 的生理作用。突變分析揭示了 Gzma 激活 GEF-H1 的機(jī)制。高通量篩選鑒定出一種 GEF-H1 調(diào)節(jié)劑，并在膿毒癥小鼠中驗(yàn)證了其有效性。在膿毒癥期間，Gzma 的表達(dá)顯著升高，并與疾病嚴(yán)重程度相關(guān)。免疫細(xì)胞分泌的 Gzma 通過(guò)下調(diào)緊密連接蛋白、增加通透性和降低 TEER 來(lái)?yè)p害上皮屏障。Gzma 通過(guò)去磷酸化 Ser886 激活 GEF-H1，觸發(fā) RhoA/ROCK 通路，隨后磷酸化 MLC2、LIMK 和絲切蛋白，從而驅(qū)動(dòng)細(xì)胞骨架重塑。GEF-H1 基因敲除小鼠表現(xiàn)出腸道損傷減輕、存活率提高和屏障功能完整；相反，GEF-H1 激活則加重了腸道損傷。高通量篩選發(fā)現(xiàn)伊波霉素 A 是一種強(qiáng)效的 GEF-H1 調(diào)節(jié)劑，通過(guò)抑制 GEF-H1/RhoA 通路可恢復(fù)腸屏障完整性并提高小鼠膿毒癥的存活率。

膿毒癥致腸損傷：高發(fā)、預(yù)后差，亟待闡明分子機(jī)制

01

膿毒癥是全球重大的公共衛(wèi)生緊急事件，據(jù)估計(jì)，全球每年有 4890 萬(wàn)例病例，1100 萬(wàn)人因此死亡，占全球所有死亡人數(shù)的 19.7%。膿毒癥被 Sepsis-3 共識(shí)定義為感染引發(fā)的異常免疫反應(yīng)導(dǎo)致的危及生命的器官衰竭。膿毒癥常進(jìn)展為多器官功能障礙綜合征（MODS），膿毒癥所致腸損傷（SII）是一種常見(jiàn)且預(yù)后不良的并發(fā)癥。在 62%至 85%的危重癥膿毒癥患者中會(huì)出現(xiàn) SII，其嚴(yán)重程度與免疫功能障礙和死亡率升高密切相關(guān)，這凸顯了闡明其分子機(jī)制以開(kāi)發(fā)針對(duì)性治療手段的必要性。

研究結(jié)果

02

結(jié)果表明，伊波霉素A處理顯著增加了腸道上皮細(xì)胞中關(guān)鍵緊密連接和黏附連接蛋白的表達(dá)水平。功能分析顯示，伊波霉素A處理顯著增強(qiáng)了（TEER），并降低了FITC葡聚糖的通透性，從而證實(shí)上皮屏障功能有顯著改善。此外，免疫熒光染色顯示，伊波霉素A促進(jìn)了ZO-1和E-鈣黏蛋白的連續(xù)分布和膜定位完整性。

從機(jī)制上講，WB結(jié)果表明，Epothilone A給藥顯著抑制了RhoA/ROCK信號(hào)通路中關(guān)鍵下游信號(hào)分子（包括RhoA、LIMK、MLC2和Cofilin）的磷酸化，提示其可能通過(guò)調(diào)節(jié)該通路來(lái)減輕膿毒癥誘導(dǎo)的上皮屏障功能障礙。

綜上所述，這些發(fā)現(xiàn)表明，Epothilone A能有效減輕多器官損傷，顯著改善腸道屏障功能，并提高膿毒癥模型（包括體內(nèi)和體外模型）的存活率。該化合物的保護(hù)作用可能源于其抑制Gzma/GEF-H1/RhoA/ROCK信號(hào)級(jí)聯(lián)的能力，同時(shí)促進(jìn)緊密連接蛋白和細(xì)胞黏附分子的恢復(fù)。綜合這些研究結(jié)果表明，伊波霉素A有望成為膿毒癥治療的有前景候選藥物，特別是在上皮屏障完整性受損的情況下。

伊波霉素 A 通過(guò)抑制 GEF-H1 活性減輕膿毒癥所致的腸屏障損傷

參考資料：

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/ctm2.70651

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