Cell子刊：西湖大學解明岐團隊開發新型光遺傳學療法！

光遺傳學通過結合光學與遺傳學手段，能夠以高時空精度控制細胞活動，為基因治療和合成生物學帶來巨大潛力。

2026年4月8日，西湖大學解明岐研究員與上海科技大學王之礩研究員、浙江大學邵佳偉研究員團隊在《Trends in Biotechnology》發表題為“Rationally designed light-inducible RNA-releasing protein for translational regulation and optogenetic control of gene therapies”的研究論文。該研究報道了一種基于理性設計的光誘導RNA釋放蛋白（LIRP），可在哺乳動物細胞和動物體內實現高效、可逆的光控基因表達。

研究團隊通過將燕麥來源的LOV2光敏結構域插入MS2噬菌體衣殼蛋白（MCP）的特定環區，成功構建出光控RNA釋放蛋白LIRP。在黑暗條件下，LIRP結合目標mRNA的5′非翻譯區（UTR），阻止翻譯起始；而在藍光或環境白光照射下，LIRP發生構象變化并釋放mRNA，從而迅速激活基因表達。通過結構預測和定點優化，團隊獲得了調控效率高、背景表達低的LIRP變體，其基因開關總長度小于2.0 kb，可裝入單個腺相關病毒（AAV）載體中。

在細胞水平上，LIRP系統支持多種蛋白（包括報告蛋白和多種治療性蛋白）的光控分泌，并表現出快速、可逆、光照強度依賴的調控特性。在體內應用中，團隊展示了三種給藥路徑的可行性：1）將封裝有LIRP轉基因細胞的微膠囊植入小鼠皮下或腹腔，通過體表光照調控藥物釋放；2）通過皮內注射AAV2/8載體，在皮膚中實現長達數周的光控蛋白分泌；3）通過玻璃體內注射AAV2/2載體，在視網膜中實現光控表達。

為驗證治療潛力，團隊首先將LIRP系統用于控制促脂肪代謝因子TSLP的表達。高脂飲食誘導的肥胖小鼠在接受單次皮內AAV注射后，每日暴露于環境白光11小時，可有效預防和治療肥胖，并顯著減少白色脂肪組織，而不影響肌肉質量。其次，針對濕性老年黃斑變性（wAMD），團隊構建了LIRP控制的VEGF抑制劑（nVEGFi）表達系統。小鼠玻璃體注射后，在日光下持續產生抑制劑，有效抑制脈絡膜新生血管；而通過佩戴藍光過濾眼鏡或置于黑暗環境，可隨時中斷治療。與傳統組成型表達VEGF抑制劑相比，LIRP調控療法在3個月內維持了正常的視網膜厚度和非灌注區面積，避免了過度抑制VEGF可能導致的視網膜萎縮。

論文由西湖大學解明岐研究員（Lead contact）、浙江大學邵佳偉研究員、上海科技大學王之礩研究員擔任共同通訊作者。西湖大學博士后李世超、西湖大學助理研究員高婷、浙江大學醫學院附屬第一醫院眼科醫生王銀浩、上海科技大學博士生何青菁為論文共同第一作者。本研究得到西湖大學、再造再生醫學科技有限公司(Xregen Lab)與浙江大學醫學院附屬第一醫院眼科中心的重要技術支持。研究獲得國家重點研發計劃、國家自然科學基金、西湖實驗室HRHI計劃以及浙江省智能低碳生物合成重點實驗室開放課題等項目資助。

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