廣西醫科大學原創堿基編輯臨床成果再登Nature！

β-地中海貧血是一種因血紅蛋白β-珠蛋白鏈合成減少或缺失而導致的單基因遺傳病，全球每年有超過4萬名患兒出生。該病導致α-珠蛋白與非α-珠蛋白鏈比例失衡，過剩的α-珠蛋白形成毒性聚集體，引發貧血、無效紅細胞生成及鐵代謝紊亂。重型患者（輸血依賴型β-地中海貧血，TDT）需終身規律輸血和去鐵治療。雖然異基因造血干細胞移植可根治，但供者短缺、移植物抗宿主病等風險限制了廣泛應用。重新激活胎兒血紅蛋白（HbF）的表達，成為治療該病的通用策略。

2026年4月8日，廣西醫科大學第一附屬醫院賴永榕教授團隊與上海科技大學陳佳教授、復旦大學楊力研究員團隊在《自然》期刊發表題為《Clinical application of base editing for treating β-thalassaemia》的臨床研究論文。該團隊完成了一項基于變壓器堿基編輯器（tBE）的自體CD34+造血干細胞療法CS-101的1期臨床試驗，評估其在5名TDT患者中的安全性和有效性。

研究團隊首先在臨床規模下驗證了tBE的編輯效率。從5名健康供者獲得的CD34+細胞中，tBE在BCL11A結合基序的平均編輯頻率達到62.1%，且僅誘導極低的插入缺失突變水平。體外紅系分化后，HbF平均百分比從對照組的13.7%升至45.3%，表達HbF的F細胞比例從20%升至44.9%。相比之下，tBE編輯所誘導的p21 mRNA水平遠低于Cas9核酸酶編輯，表明其細胞毒性更低。將編輯后的細胞移植到免疫缺陷小鼠體內26周后，植入和分化能力與未編輯細胞無顯著差異，且編輯效率維持在40%左右。通過Cas-OFFinder、Digenome-seq和COSMID共預測145個潛在脫靶位點，在編輯組中均未檢測到明顯脫靶編輯，證實了tBE的高特異性。

隨后，團隊將該療法推進至臨床試驗。5名患者（含3例β0/β0或β0/β0樣基因型）接受了單次CS-101輸注，中位隨訪23個月。所有患者均實現中性粒細胞和血小板植入，中位時間分別為16天和25天。全部患者在輸注后中位18天停止紅細胞輸注，并從輸注后3個月起實現至少6個月的輸血獨立，且持續超過12個月。輸注后3個月，平均總血紅蛋白濃度達12.4 g/dL，HbF濃度達11.5 g/dL，并維持或繼續升高。HbF呈全細胞分布（≥94.7%）。在β0/β0基因型患者中，HbF幾乎達到100%，證實了該策略的有效性。

分析患者外周血和骨髓細胞發現，BCL11A結合基序的平均編輯頻率從輸注后1個月起穩定維持在34%以上，并在整個隨訪期內保持穩定。編輯譜以C-to-T為主，同時伴有少量C-to-A和C-to-G編輯。電泳遷移率變動分析顯示，前10種主要編輯產物均可有效破壞BCL11A蛋白與啟動子的結合。在T細胞、B細胞、NK細胞、單核細胞和中性粒細胞等不同血細胞譜系中均檢測到穩定編輯。重要的是，在145個預測的潛在脫靶位點中，未檢測到任何脫靶編輯事件，進一步驗證了tBE的臨床安全性。

此外，治療后患者外周血和骨髓中α-珠蛋白與非α-珠蛋白鏈比例維持在約50%，未出現失衡。對患者2的骨髓紅細胞凋亡分析顯示，24個月時仍有37.1%細胞表達凋亡標志物，但所有患者均實現了持續輸血獨立。血清鐵蛋白和肝臟鐵濃度在12個月時較基線下降，心臟鐵含量保持在安全范圍內。不良事件主要為白消安清髓預處理相關的血液學毒性（貧血、白細胞減少等），無死亡或癌癥發生。

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