Nature |?天然母源免疫保護新生兒免受大腸桿菌敗血癥

撰文 I 一只魚

大腸桿菌是導致新生兒敗血癥的首要病因，約每1000名新生兒中就有1例發生感染。在嬰兒出生后不久大腸桿菌即開始定植，且新生兒宿主防御功能存在成熟缺陷，但為何部分嬰兒極易患病而多數嬰兒具有抵抗力？

近日，來自美國辛辛那提大學的Sing Sing Way研究團隊在Nature上發表題為Natural maternal immunity protects neonates from Escherichia coli sepsis的文章，發現患大腸桿菌敗血癥的新生兒存在選擇性減少的垂直傳遞天然抗體，這些抗體能夠識別大腸桿菌，從而在機制上解釋了其感染易感性。并且孕前用益生菌大腸桿菌Nissle 1917（EcN）進行腸道定植可誘導產生抗大腸桿菌的IgG抗體，該抗體與導致新生兒敗血癥的臨床分離株具有廣泛交叉反應性，并能克服新生小鼠固有的感染易感性。外膜蛋白A（OmpA）既是母源IgG的靶標，也是EcN定植誘導血清免疫原性所必需的。垂直傳遞至新生兒后，定植誘導的抗大腸桿菌IgG通過調理吞噬作用提供獨特的抗感染保護。

研究人員首先建立了非致病性人源益生菌大腸桿菌Nissle 1917（EcN）菌株的成年小鼠腸道定植模型。單次口服灌胃后，EcN在消化道穩定定植，且未擴散至脾、肝、腦等無菌組織。定植誘導血清抗EcN IgG抗體逐步升高，以IgG2b和IgG1亞類為主。更重要的是，定植激發了廣泛的交叉免疫反應，血清不僅針對EcN，還對多種臨床致病株（包括引起新生兒敗血癥的ST95、ST69、ST131、ST1193序列型）產生顯著升高的IgG抗體，并具備有效的 調理吞噬活性。通過構建系列基因突變株，他們發現外膜蛋白A（OmpA）是天然抗體的關鍵靶點之一。EcN定植誘導針對OmpA各外表面環的特異性IgG升高，而敲除ompA基因的EcN定植則無法激發同等強度的免疫原性。功能驗證顯示，EcN定植顯著提高小鼠對靜脈感染致病性大腸桿菌（SCB61、UTI89）的抵抗力，表現為存活率提高、靶器官細菌負荷降低。這種保護作用依賴于B細胞和抗體，血清轉移實驗中，僅EcN定植野生型小鼠的血清就能保護受體小鼠；而B細胞缺陷的μMT-/-小鼠中定植誘導的保護完全消失。因此，共生定植會激發保護性天然免疫。

新生小鼠對極低劑量的大腸桿菌腹腔注射就已經高度易感，然而母鼠孕前EcN定植后，所生3日齡仔鼠的感染死亡率與組織細菌負荷顯著降低，且這種保護完全依賴母源抗體，EcN定植μMT-/-母鼠所生后代保護作用消失。交叉撫育實驗表明，保護性IgG可通過產前（宮內）和產后（母乳）途徑傳遞，其中母乳傳遞作用更為突出。人類母嬰配對標本分析顯示，足月分娩時臍血中抗EcN IgG及其亞類滴度與母血高度一致，而IgM幾乎不能通過胎盤，證實了人類IgG的高效垂直傳遞。機制研究表明，IgG通過調理吞噬作用保護新生兒。血清轉移聯合基因缺陷受體小鼠模型揭示，在新生期（3日齡），保護性IgG必須同時依賴補體（C3、C1q）和Fcγ受體（FcγRI-III-IV）。而成年期（8周齡）存在功能冗余，上述基因缺陷不影響保護。體外實驗證實，EcN定植小鼠血清刺激調理吞噬需同時存在抗體、補體和功能性FcγR，任一成分缺失則活性喪失。

最后他們從100例大腸桿菌敗血癥患兒出生后次日采集的干血斑標本中，檢測到針對混合大腸桿菌臨床分離株和OmpA的IgG滴度持續降低，且IgG依賴性抗菌調理吞噬功能受損。并且通過條件邏輯回歸確定了風險閾值，抗EcN IgG終點滴度<2500或抗OmpA IgG終點滴度<1000時，新生兒敗血癥風險約為20%，顯著高于人群背景風險（0.1%）。

總的來說，這項研究揭示了天然免疫的跨代保護機制，共生大腸桿菌定植激發母體產生抗OmpA等保守抗原的天然IgG，這些抗體通過胎盤和母乳垂直傳遞給后代，借助補體和FcγR介導的調理吞噬功能保護新生兒抵御侵襲性感染。當垂直傳遞的天然抗體數量不足或調理功能缺陷時，新生兒對大腸埃希菌敗血癥的易感性顯著升高。這一發現不僅闡明了生命早期抗感染免疫的關鍵決定因素，也為新生兒敗血癥的風險預測和免疫干預提供了理論依據。

https://doi.org/10.1038/s41586-026-10225-z

制版人： 十一

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