Mol Cell?|?馮平輝課題組揭示嘧啶合成酶CAD重編程腫瘤代謝的新機制

腫瘤細胞需要顯著高于正常細胞的代謝活性，以滿足其快速增殖的需求。不同代謝通路之間必須經過精密協調，才能支撐這一過程，但其具體實現機制仍知之甚少。

2026年4月7日，美國南加州大學馮平輝教授課題組在 Molecular Cell 雜志發表了題為 Metabolic profiling reveals pyrimidine synthesis enzyme CAD as a central carbon metabolism signaling node in cancer cell proliferation 的研究論文。該研究揭示了 嘧啶從頭合成關鍵酶CAD不僅參與核苷酸合成，還可通過其非經典蛋白脫酰胺酶 （deamidase） 活性調控中心碳代謝，從而促進生物大分子合成和肝癌細胞快速增殖 。

CAD由氨甲酰磷酸合成酶II（CPSII）、天冬氨酸氨甲酰轉移酶（ATCase）和二氫乳清酸酶（DHOase）三個酶活結構域組成，是嘧啶從頭合成通路中的關鍵限速酶。傳統觀點認為，CAD主要通過促進嘧啶合成來滿足腫瘤細胞增殖對核苷酸的需求。然而，該研究發現，在CAD缺失的肝癌細胞中，單純補充嘧啶并不能完全恢復細胞增殖能力。這說明，CAD的作用可能遠不止“合成嘧啶”這么簡單。

通過代謝組學分析，研究人員發現CAD缺失顯著抑制了磷酸戊糖途徑（pentose phosphate pathway,PPP）和絲氨酸合成途徑（serine synthesis pathway,SSP）的代謝活性。進一步研究表明，CAD可與這兩條代謝通路中的關鍵限速酶G6PD和PHGDH相互作用，并增強其酶活性。

機制研究進一步揭示，CAD能夠通過非經典脫酰胺酶活性，直接脫酰胺化（deamidate）G6PD和PHGDH，提高其催化活性，進而增強PPP和SSP通路以及相關生物大分子的合成，最終 促進 腫瘤細胞增殖。值得注意的是，CAD在腫瘤細胞S期活性最高，同時表現出更強的脫酰胺酶活性，從而進一步增強G6PD和PHGDH及其相關代謝通路的功能。這意味著，CAD會在細胞最需要“造材料”的階段，進一步提升代謝通路效率，為腫瘤增殖提供保障。此外，Feng Lab此前的研究表明，CAD可通過脫酰胺化RelA促進糖酵解相關基因的轉錄。而本項研究進一步表明，CAD還可以直接介導代謝酶的翻譯后修飾，以更直接的方式調控中心碳代謝。

CAD本身是一個多酶復合體。研究人員進一步發現，CAD的谷氨酰胺酶結構域（ Glutaminase , GLN）可獨立介導G6PD和PHGDH的脫酰胺化，并促進腫瘤細胞增殖。與CAD的CPS、ATC和DHO結構域相比，GLN結構域在腫瘤患者中存在更高密度的氨基酸突變，其中部分突變可顯著增強其脫酰胺酶活性。

此外，作者發現CAD的蛋白和mRNA表達水平越高，肝癌患者預后越差。對臨床肝癌樣本的分析進一步顯示，CAD的表達或活化水平，以及G6PD和PHGDH的脫酰胺化水平，在腫瘤組織中均明顯高于鄰近非腫瘤組織。這些結果表明，CAD介導的G6PD和PHGDH脫酰胺化具有重要的臨床意義。

總體來看，這項研究表明： CAD不僅是一個嘧啶合成酶，還是連接核苷酸合成與中心碳代謝的重要調控節點。它通過非經典脫酰胺活性直接激活G6PD和PHGDH，重塑腫瘤代謝網絡，為癌細胞提供更多生長所需原料。該研究不僅拓展了我們對CAD功能的認識，也為腫瘤代謝治療提供了新的潛在靶點 。

美國南加州大學馮平輝教授為該論文通訊作者，秦超博士為第一作者。馮教授 實驗室 即將 遷往美 國克利夫蘭診所（Cleveland Clinic），目前正在招聘博士后，歡迎對細胞代謝、病毒感染和免疫等前沿研究方向感興趣的青年學者發送個人簡歷（CV）咨詢 。

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