浙大校友一作Science：增強線粒體活性以恢復樹突狀細胞功能，可提高癌癥免疫治療效果

撰文丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

1 型常規樹突狀細胞（cDC1），對于癌癥免疫和免疫治療中的細胞毒性 CD8+ T 細胞反應至關重要。盡管之前的研究表明，線粒體的氧化磷酸化（OXPHOS）對于體外樹突狀細胞的成熟并非必需，并且是人類單核細胞來源的樹突狀細胞耐受的標志，但線粒體代謝是否以及如何調控 cDC1 與 CD8+ T 細胞在抗腫瘤免疫中的相互作用，在很大程度上仍不清楚。

2026 年 4 月 2 日，圣猶達兒童研究醫院遲洪波教授團隊（尤志遠為論文第一作者）在國際頂尖學術期刊Science上發表了題為：Mitochondrial metabolism and signaling direct dendritic cell function in antitumor immunity 的研究論文。

該研究發現，腫瘤內cDC1展現出不同的線粒體狀態，并且OPA1介導的線粒體能量和氧化還原代謝直接決定了 cDC1 的抗腫瘤反應。線粒體蛋白OPA1的缺失破壞了 NRF1 的活性和電子傳遞鏈的完整性，導致 cDC1 中線粒體生物能量學和氧化還原平衡出現缺陷，同時腫瘤控制能力下降。隨著腫瘤的發展，OPA1-NRF1 信號轉導逐漸減弱，而接受線粒體健康狀況良好的 cDC1 治療的荷瘤小鼠抗腫瘤反應得到改善，尤其是與免疫療法聯合使用時。

總體而言，這些研究結果表明，線粒體代謝和信號轉導可能是恢復 cDC1 功能以用于癌癥免疫治療的潛在靶點。

該研究的核心發現：

• 腫瘤通過降低1 型常規樹突狀細胞（cDC1）的線粒體健康水平來使其失去活性，從而阻礙有效的抗腫瘤免疫反應。

• 確定了OPA1和NRF1蛋白質是線粒體-細胞核通訊的關鍵調控因子，在腫瘤環境中其表達水平會下降。

• 在臨床前模型中，將具有增強線粒體活性的 cDC1 與免疫檢查點阻斷（ICB）療法相結合，協同改善了腫瘤控制和生存率。

論文第一作者尤志遠博士，博士畢業于浙江大學醫學院，現為 圣猶達兒童研究醫院遲洪波教授團隊博士后研究助理

盡管免疫療法在癌癥治療中取得了成功，但仍有相當一部分患者會出現治療抵抗或復發。cDC1通過協調 CD8+ T 細胞的激活和功能來決定免疫檢查點阻斷（ICB）療法的抗腫瘤效果和治療益處。然而，在腫瘤微環境中，cDC1 經常經歷代謝壓力，并表現出功能適應性下降。

在這項最新研究中，研究團隊旨在確定促進 cDC1 依賴性抗腫瘤反應的關鍵代謝調控因子，這些調控因子可作為通過代謝工程改造 cDC1 以對抗癌癥的潛在靶點，尤其是與 ICB 療法聯合使用時。

cDC1 細胞的兩種狀態

研究團隊在小鼠和人類腫瘤中發現，cDC1 細胞表現出兩種不同的線粒體狀態，可通過 TMRM（測線粒體膜電位）和 MitoTracker Green（測線粒體質量）的比值進行區分，比值高的為[TMRM/MG]hi細胞，其線粒體極化，功能好；比值低的為[TMRM/MG]lo細胞，其線粒體去極化功能差。腫瘤中具有極化線粒體的 cDC1 細胞比具有去極化線粒體的 cDC1 細胞更有效地啟動 CD8+ T 細胞反應。

關鍵調控因子

通過無偏倚篩查，研究團隊發現，OPA1是控制 cDC1 細胞線粒體狀態和形態的核心蛋白。敲除 cDC1 中的 OPA1，會導致腫瘤加速生長、CD8+ T細胞反應受損，證明了 OPA1 對于抗腫瘤免疫至關重要。

機制解析

那么，OPA1如何發揮調控作用的呢？

上游信號：OPA1 通過支持和激活核呼吸因子1（NRF1）來維持 cDC1 細胞線粒體的氧化磷酸化（OXPHOS）功能。

下游效應1（抗原呈遞）：OPA1-NRF1-OXPHOS 這條通路能夠抑制自噬和溶酶體對 MHC-I 分子和抗原的降解，從而保證 cDC1 細胞有足夠的“武器”來激活 T 細胞。

下游效應2（免疫原性）：OPA1 維持的電子傳遞鏈（ETC）流動促進了NADH 向 NAD+ 的轉化，這有助于維持細胞的氧化還原平衡和信號傳導，增強 cDC1 的免疫激活能力。

此外，該研究還發現，線粒體分裂蛋白DRP1會拮抗 OPA1 的作用。

線粒體代謝和信號傳導協調 cDC1 抗腫瘤反應

帶來治療新策略

隨著腫瘤進展，cDC1 細胞會出現進行性的線粒體功能障礙（[TMRM/MG]hi 細胞減少，線粒體體積縮小，以及 OPA1-NRF1 信號減弱），這可能是免疫治療抵抗的原因之一。

接下來，研究團隊將體外制備的、攜帶極化線粒體（健康線粒體）并預載腫瘤抗原的 cDC1 細胞注射到荷瘤小鼠體內，可以更有效控制腫瘤。將其與免疫檢查點阻斷（ICB）療法聯用時效果更佳，顯著減緩甚至阻止了腫瘤生長，并且比單獨使用任何一種治療手段都更顯著地延長了生存期。更重要的是， 研究團隊發現，這種治療益處不僅限于對腫瘤的即時控制，還能建立持久的長期免疫記憶，防治腫瘤復發。

總的來說，這項研究發現了 cDC1 細胞中獨立的線粒體狀態以及其背后的線粒體代謝信號程序，這些狀態和程序支持了其在抗腫瘤免疫中的功能適應性以及持久的免疫檢查點阻斷（ICB）反應的建立。這些發現為重新激活 cDC1 細胞以改進癌癥免疫療法提供了機會。

在理論層面，該研究將線粒體的角色從簡單的細胞內“能量工廠”提升為免疫細胞的“功能指揮中心”，揭示了代謝與免疫功能的直接分子鏈接。在治療層面，該研究提出了一個極具前景的新策略——“代謝工程化”的細胞免疫療法。通過改善 cDC1 細胞的線粒體健康狀態，可以顯著增強現有免疫療法的效果，為克服腫瘤免疫治療抵抗提供了新方向。

總的來說，要想讓 cDC1 在腫瘤戰場上有效指揮 T 細胞作戰，必須保證其能量來源線粒體的高效運轉，而 OPA1 就是確保這一切的核心。

論文鏈接：

https://www.science.org/doi/10.1126/science.adv6582