西湖大學最新Science論文：黨波波/周挺合作打造“下一代藥物”平臺——速效共價蛋白藥物

撰文丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

在抗癌藥物研發的競技場上，科學家們一直在尋找能像“精確制導導彈”一樣，快速、牢固地鎖定癌細胞靶點的武器。傳統抗體藥物雖有效，但有時作用不夠快、不夠持久。而一種被稱為“共價蛋白”的新興療法，有望像共價小分子藥物那樣與靶標形成不可逆共價鍵，實現對靶點的永久封鎖，從而帶來更強效、更持久的治療效果。

然而，開發快速起效的共價蛋白藥物面臨巨大挑戰：如何在不增加毒副作用風險的前提下，讓藥物蛋白分子與靶標蛋白快速“焊接”在一起？這需要同時優化藥物的親和力、穩定性和反應彈頭的空間幾何結構，是一個多維度的復雜難題。

2026 年 4 月 2 日，西湖大學黨波波團隊、周挺團隊合作（博士生范瓊軒、博士生梅家豪、副研究員李恬、博士后臧傳龍、博士生李夢嬌、科研助理湯靜為論文第一作者），在國際頂尖學術期刊Science上發表了題為：A high-throughput selection system for fast-acting covalent protein drugs 的研究論文。

該研究成功開發了一套高通量篩選系統，能夠像“流水線”一樣，快速篩選并設計出作用迅猛的共價蛋白藥物。利用該系統，研究團隊打造出了多種具有快速共價結合能力的功能蛋白，包括快速起效的共價PD-L1拮抗性納米抗體，以及快速起效的共價 IL-18和快速起效的共價抗病毒蛋白，分別展現了強大且持久的抗腫瘤及抗病毒效果，證明了該系統在不同蛋白質模式中的適用性，從而為共價蛋白藥物的設計提供了新的技術路線。

酵母展示 + 化學修飾，打造藥物“篩選工廠”

研究團隊的核心創新在于，將酵母展示技術與化學選擇性修飾相結合。

酵母展示：如同給每個酵母細胞穿上一件“蛋白外套”，上面展示著不同的候選藥物蛋白（例如納米抗體）。研究人員可以輕松篩選出能與特定靶點（例如 PD-L1）結合的“優秀外套”。

化學修飾：在選出的藥物蛋白特定位點，通過化學反應安裝上不同的“化學彈頭”。這些彈頭能與靶點蛋白上的特定氨基酸（例如組氨酸）發生共價反應，形成牢固的共價化學鍵。

這套組合拳的優勢在于高通量和可編程性。研究團隊能快速測試成千上萬種不同的彈頭化學結構和蛋白序列組合，從中找出那些能讓彈頭與靶點“完美對接”、從而實現最快反應速度的最佳搭配。這解決了傳統方法耗時耗力、只能小規模嘗試的瓶頸。

快速反應共價蛋白的設計原理

基于酵母展示的快速反應共價蛋白篩選流程

成果展示

1、速效 PD-L1 抑制劑——IB101

PD-L1是癌細胞用于逃逸免疫系統攻擊的“保護盾”。現有的 PD-1/PD-L1 抗體藥物（例如阿特珠單抗、恩沃利單抗）通過阻斷這一通路來激活免疫系統，已成為重要的抗癌武器。

研究團隊選取了一個靶向 PD-L1 的納米抗體（KN035）作為起點，利用新平臺對其進行工程化改造，得到了共價納米抗體——IB101。IB101 與 PD-L1 的結合半衰期僅需 3.8 分鐘，這意味著它能極快地與靶點形成共價鍵，這個速度甚至超過了大多數已上市的共價小分子藥物。在細胞實驗中，IB101 阻斷 PD-L1 的效力（EC50 = 5.9 nM）比其前體納米抗體提升了約 10 倍，與需要兩個結合臂的抗體藥物恩沃利單抗和阿特珠單抗效力相當。但在小鼠腫瘤模型中，IB101 同樣顯示出卓越的治療效果。在同等給藥方案下，IB101 能實現與恩沃利單抗一致的腫瘤消退，甚至在更頻繁給藥時能更快地清除腫瘤。在難治療性 B16F10 黑色素瘤模型中，IB101 能持續抑制腫瘤生長，而阿特珠單抗效果有限。

IB101

2、速效 IL-18 激動劑——IB201

除了用于開發拮抗型蛋白，研究團隊還將該策略應用于細胞因子類激動型蛋白的工程化改造，他們將目光投向了細胞因子IL-18。IL-18 能激活免疫細胞對抗腫瘤，但其天然形式會被體內的“誘餌受體”快速中和，且自身代謝快，療效受限。

研究團隊成功設計出了共價 IL-18——IB201，它能特異性地、快速地與 IL-18 受體（IL-18Rα）結合，同時避免被誘餌受體捕獲。IB201 的結合半衰期更是僅 1.3 分鐘，比初始構建體提速 154 倍，且在 37℃ 下依然穩定。在細胞實驗中，IB201 展現出了極強的活性，能有效激活自然殺傷（NK）細胞和 T 細胞。在小鼠腫瘤模型中，非共價 IL-18 變體療效微弱，而 IB201 則能顯著抑制腫瘤生長，且未觀察到明顯毒性。

IB201

3、速效抗病毒抑制劑——CvLCB3

為了進一步驗證了這種共價修飾策略的通用性，研究團隊利用化學修飾手段開發出了靶向 SARS-CoV-2 受體結合結構域（RBD）的共價抑制蛋白——CvLCB3，其能夠能夠與病毒關鍵結構位點形成穩定共價結合，結合半衰期僅為 0.8 分鐘，并能實現持久的病毒中和效果。

CvLCB3

這些結果表明，該系統不僅適用于免疫治療靶點，也可拓展至抗病毒蛋白藥物的開發。

為蛋白藥物研發開辟“快車道”

攻克關鍵技術瓶頸：首次建立了能夠系統化、高通量篩選快速共價蛋白藥物的平臺，解決了該領域長期存在的“慢反應”難題。

驗證強大治療潛力：研發的兩種藥物原型（IB101 和 IB201）在臨床前研究中顯示出優于或媲美現有標準抗體療法的療效，且安全性良好，為共價蛋白藥物的開發注入了強心劑。

平臺應用前景廣闊：該平臺不限于納米抗體或細胞因子，理論上可應用于各種蛋白藥物形式（包括抗體、酶、支架蛋白等），針對不同疾病靶點開發“速效”療法，有望催生新一代生物藥。

總的來說，這項工作不僅為共價蛋白藥物領域提供了一個強大的通用技術框架，也為開發下一代高效、持久的靶向治療藥物開辟了新途徑。

論文鏈接：

https://www.science.org/doi/10.1126/science.adv3081