Nat Microbiol |?劉翠華等團隊合作揭示結核肉芽腫中膽固醇累積損傷固有–適應性免疫信號軸的新機制

2026年4月3日，中國科學院微生物研究所劉翠華團隊聯合汪靜、王碩團隊及北京胸科醫院逄宇團隊，在Nature Microbiology合作發表了題為Lipid accumulation in tuberculosis granulomas inhibits macrophage–CD4+T cell interactions and infection control的研究論文，繪制了結核肉芽腫關鍵免疫細胞群的時空動態轉錄圖譜，并揭示了膽固醇累積導致肺部固有–適應性免疫互作界面受損的全新機制（圖1）。

以結核分枝桿菌（Mycobacterium tuberculosis，Mtb）感染引發的結核病（tuberculosis，TB）為代表的慢性肺部感染，是困擾全球的重大醫學難題。這類感染之所以難以根治，核心原因就在于肺部區域免疫防御功能受損，從而有利于病原菌在體內長期存留。

當Mtb侵入人體肺部后，免疫細胞會自發地聚集在一起，形成一種名為“肉芽腫”的特殊結構。這種結構在外觀和組成上與腫瘤微環境有相似之處，在很大程度上決定了感染最終是被免疫系統控制，亦或慢性遷延并發展為活動性TB。然而，長期以來，人們對肉芽腫內部免疫系統究竟有什么特點，以及它為何會出現免疫紊亂，一直缺乏清晰的認識。

針對這一關鍵問題，研究團隊利用空間轉錄組等前沿技術，系統描繪了TB肉芽腫中關鍵的固有免疫細胞（巨噬細胞）和適應性免疫細胞（T 細胞）的空間位置、轉錄特征和互作網絡。他們發現，這些免疫細胞的功能狀態非常多樣，受到多重因素的共同影響：包括組織病理類型（壞死性或非壞死性肉芽腫）、細胞空間定位（肉芽腫核心區或外周區）、特殊結構毗鄰（多核巨細胞或三級淋巴結構）、病原持留狀態（有或無Mtb感染）及動態感染階段等。

通過與肺部腫瘤微環境對比，研究團隊還找到了TB肉芽腫獨特的免疫受損特征，即MHC-II–CD4–TCR免疫信號軸失靈，而這一異常與肉芽腫內脂質過度累積密切相關。

進一步的機制研究表明，Mtb可通過分枝菌酸誘導巨噬細胞的溶酶體中出現膽固醇大量累積，讓負責呈遞抗原的MHC-II分子被“困”在溶酶體內無法工作，抗原呈遞過程受阻。這直接導致響應MHC-II抗原提呈的CD4+ T細胞應答不足，最終讓肺部的抗感染保護性免疫失效。小鼠實驗證實，感染過程中通過藥物恢復肺部膽固醇的正常平衡，能顯著增強機體抵抗Mtb的能力。

綜上所述，這項研究揭示了溶酶體膽固醇過量累積會破壞固有免疫與適應性免疫之間的協同信號軸這一關鍵機制，并提出了靶向調控膽固醇代謝治療慢性感染的全新策略，為TB的治療和疫苗優化提供了重要的新思路。

圖1 Mtb誘導溶酶體膽固醇累積進而損害巨噬細胞與CD4+ T細胞相互作用的機制示意圖

微生物所項目研究員柴琪瑤、博士研究生陸喆、趙敏副研究員和客座研究生余珊珊為論文共同第一作者，微生物所劉翠華研究員、汪靜研究員、王碩研究員及北京胸科醫院逄宇研究員為論文的共同通訊作者。

文章鏈接：https://www.nature.com/articles/s41564-026-02317-3

制版人： 十一

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