靶向TROP2的抗體藥物偶聯物應用于非小細胞肺癌的專家共識（2026版）

中國抗癌協會非小細胞肺癌專業委員會, 中國抗癌協會腫瘤藥物臨床研究專業委員會. 靶向TROP2的抗體藥物偶聯物應用于非小細胞肺癌的專家共識(2026版)[J]. 中華腫瘤雜志, 2026, 48(3): 359-374. DOI: 10.3760/cma.j.cn112152-20250903-00439.

摘 要

抗體藥物偶聯物（ADC）在非小細胞肺癌（NSCLC）治療中展現出突破性進展。滋養層細胞表面抗原2（TROP2）作為NSCLC重要的治療靶點，靶向TROP2的ADC（包括蘆康沙妥珠單抗、德達博妥單抗和戈沙妥珠單抗等）在臨床研究中顯示出可觀的抗腫瘤活性及生存獲益。為進一步規范TROP2 ADC的臨床應用與安全管理，中國抗癌協會非小細胞肺癌專業委員會和中國抗癌協會腫瘤藥物臨床研究專業委員會組織專家系統梳理了TROP2 ADC在NSCLC中的臨床療效和安全性，并重點總結口腔黏膜炎、骨髓抑制、胃腸道不良反應等治療相關不良反應的管理策略，以期為TROP2 ADC合理、安全應用于NSCLC提供參考依據。

【關鍵詞】肺腫瘤；非小細胞肺癌；抗體藥物偶聯物；滋養層細胞表面抗原2；安全性管理；專家共識

肺癌是全球發病率和死亡率最高的惡性腫瘤。我國數據顯示，2022年肺癌新發病例106.06萬，死亡病例73.33萬。非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer， NSCLC）約占肺癌的85%，其治療策略持續優化，是肺癌領域治療進展和臨床實踐關注的重點。

抗體藥物偶聯物（antibody-drug conjugate， ADC）是一類靶向生物制劑，通過其單克隆抗體組分特異性識別腫瘤細胞表面抗原，靶向遞送細胞毒性藥物（即有效載荷）并在腫瘤部位釋放，從而在提高抗腫瘤療效的同時，降低全身暴露和不良反應。近年來，ADC已成為生物醫藥領域的研發熱點，全球多款ADC藥物陸續獲批，適應證也在不斷拓展。在NSCLC中，常見的ADC靶點包括人表皮生長因子受體2（human epidermal growth factor receptor 2， HER-2）、HER-3、滋養層細胞表面抗原2 （trophoblast cell-surface antigen 2， TROP2）、c-Met等。

TROP2是一種由TACSTD2基因編碼的跨膜糖蛋白，在NSCLC、乳腺癌、結直腸癌等多種腫瘤細胞中廣泛表達，與腫瘤的侵襲性、轉移性和不良預后相關。其在腫瘤細胞中的內吞活性較強，這為開發靶向TROP2的療法提供了理論基礎。靶向TROP2的ADC藥物研發進展迅速，目前已有10余種進入臨床試驗階段，顯示出在腫瘤治療中的潛力。其中，蘆康沙妥珠單抗成為首個獲批用于肺癌治療的TROP2 ADC藥物，已在中國上市，適用于經表皮生長因子受體-酪氨酸激酶抑制劑（epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitor，EGFR-TKI）和含鉑化療治療后進展的EGFR基因突變陽性的局部晚期或轉移性非鱗狀NSCLC成人患者。

為推進TROP2 ADC在NSCLC領域的臨床研究，規范其臨床應用，并強化藥物安全性管理，由中國抗癌協會非小細胞肺癌專業委員會和中國抗癌協會腫瘤藥物臨床研究專業委員會牽頭，組織NSCLC領域多名權威專家組成共識制定工作組，通過系統文獻檢索，對TROP2 ADC應用于NSCLC的相關研究證據進行了系統梳理與總結，并結合國內外臨床指南共識及臨床實踐，最終形成本共識，旨在為NSCLC診療過程中科學、合理應用TROP2 ADC提供規范化指導，改善患者預后。

一

應用于NSCLC的TROP2 ADC概述

TROP2 ADC藥物均由靶向TROP2的單克隆抗體和高活性有效載荷通過特異性連接子偶聯而成，能與表達TROP2的腫瘤細胞特異性結合，并在受體介導的內吞作用下進入腫瘤細胞，進而釋放有效載荷，發揮抗腫瘤殺傷作用。蘆康沙妥珠單抗、戈沙妥珠單抗和德達博妥單抗是NSCLC領域研發進展最快的3款代表性TROP2 ADC藥物。雖然均靶向TROP2，但這3款藥物在結構組成和作用機制方面存在差異（表1）。此外，蘆康沙妥珠單抗、戈沙妥珠單抗和德達博妥單抗的有效載荷均具有膜通透性，可通過旁觀者效應殺傷鄰近腫瘤細胞。

二

TROP2 ADC在NSCLC中的臨床療效

1.晚期NSCLC的二線及以上治療：KL264-01研究是蘆康沙妥珠單抗的首次人體研究。其Ⅱ期擴展隊列納入43例晚期經治NSCLC患者，其中22例為EGFR突變型（均對EGFR-TKI耐藥，且64%既往接受過第三代EGFR-TKI治療），中位隨訪26.0個月時，蘆康沙妥珠單抗單藥治療在EGFR突變亞組患者中顯示出潛在療效優勢，確認的客觀緩解率（objective response rate，ORR）達55%，中位無進展生存時間（progression-free survival，PFS）和中位總生存時間（overall survival，OS）分別達到11.1和23.0個月。總體人群和野生型亞組的療效數據見表2。

在中國開展的SKB264-Ⅱ-08研究（OptiTROP-Lung03研究）是一項針對晚期實體瘤的開放標簽Ⅱ期研究。研究第一部分包含2個隊列，隊列1納入32例經EGFR-TKI和含鉑化療治療失敗的局部晚期或轉移性EGFR突變NSCLC患者；隊列2納入32例對EGFR-TKI耐藥但未接受過化療的同類患者，均接受蘆康沙妥珠單抗單藥治療。中位隨訪12.7個月時，總體確認的ORR為34%，中位PFS為9.3個月。兩項研究顯示蘆康沙妥珠單抗治療總體安全性可耐受，治療相關不良事件（treatment-related adverse events， TRAEs）主要為血液學不良反應。

該研究的第二部分納入137例經EGFR-TKI和含鉑化療（序貫或聯合）治療失敗的局部晚期或轉移性EGFR突變NSCLC患者，隨機接受蘆康沙妥珠單抗（91例）或多西他賽（46例）治療。截至2024年12月31日，中位隨訪時間12.2個月，療效分析顯示，經盲態獨立評審委員會評估，蘆康沙妥珠單抗組確認的ORR顯著優于多西他賽組（45%和16%，P＜0.001），中位PFS也顯著延長（6.9和2.8個月，HR=0.30，95% CI：0.20～0.46）。預設的OS中期分析顯示，蘆康沙妥珠單抗組OS顯著改善（HR=0.49，95% CI：0.27～0.88；采用RPSFT模型校正交叉治療后，HR=0.36，95% CI：0.20～0.66）。安全性分析顯示，蘆康沙妥珠單抗組和多西他賽組≥3級TRAEs發生率分別為56%和72%，嚴重TRAEs發生率分別為16%和41%。該研究證實蘆康沙妥珠單抗可改善中國晚期EGFR突變NSCLC患者的生存預后。基于此研究，國家藥品監督管理局已批準蘆康沙妥珠單抗用于經EGFR-TKI和含鉑化療治療后進展的EGFR基因突變陽性的局部晚期或轉移性非鱗狀NSCLC成人患者的治療。

IMMU-132-01研究是戈沙妥珠單抗針對晚期實體瘤開展的籃子試驗。其NSCLC患者隊列接受了8～12 mg/kg的治療，在10 mg/kg組觀察到初步療效（表2）。Ⅲ期EVOKE-01研究納入603例轉移性NSCLC患者，隨機接受戈沙妥珠單抗或多西他賽治療。基線統計顯示，兩組中無可靶向基因組改變（actionable genomic alterations， AGAs）的患者比例分別為93.6%和91.8%。療效分析顯示，在主要終點OS方面，戈沙妥珠單抗對比多西他賽未達統計學差異（HR=0.84，95% CI：0.68～1.04）；中位PFS也僅顯示數值改善（HR=0.92，95% CI：0.77～1.11）。安全性分析顯示，戈沙妥珠單抗組和多西他賽組因TRAEs導致的停藥率分別為6.8%和14.2%，≥3級TRAEs發生率分別為52.7%和60.1%，因TRAEs致死率分別為1.4%和1.0%。

德達博妥單抗在實體瘤中開展的兩項研究報道了晚期或轉移性NSCLC隊列的結果（表2）。TROPION-PanTumor01顯示，接受6 mg/kg 德達博妥單抗治療的患者觀察到相對較好的初步療效；安全性分析顯示，德達博妥單抗的最大耐受劑量為8 mg/kg，而6 mg/kg劑量組耐受性較好，該組藥物相關間質性肺疾病（interstitial lung disease， ILD）發生率為6%。TROPION-PanTumor02在40例中國晚期或轉移性NSCLC患者中評估了德達博妥單抗的初步療效和安全性。療效分析顯示，總體患者ORR達45%，且在非鱗癌患者中療效更優（ORR為56.5%）。Ⅲ期TROPION-Lung01研究在經治的局部晚期或轉移性NSCLC患者中比較德達博妥單抗和多西他賽的療效與安全性。主要療效終點分析顯示，德達博妥單抗組患者中位PFS顯著優于多西他賽組（HR=0.75，95% CI：0.62～0.91）；另一主要終點OS僅顯示數值改善（HR=0.94，95% CI：0.78～1.14）。亞組分析顯示，德達博妥單抗在非鱗癌患者和AGAs患者中具有潛在療效優勢，非鱗癌伴AGAs亞組的中位PFS和OS分別達5.7和15.6個月。安全性分析顯示，德達博妥單抗耐受性較好，≥3級TRAEs發生率為25.6%，低于多西他賽組（42.1%）；兩組藥物相關ILD發生率分別為8.8%和4.1%。Ⅱ期單臂ICARUS-LUNG01研究同樣納入局部晚期或轉移性經治NSCLC患者，其德達博妥單抗療效和安全性結果與TROPION-Lung01研究一致，且非鱗癌組顯示出潛在優勢（ORR為30.5%，中位PFS為4.8個月）。該研究進一步報道了生物標志物探索性分析結果，提示從德達博妥單抗單藥治療中獲益的患者TROP2表達范圍較廣，且未發現AGAs狀態與德達博妥單抗療效及耐藥顯著相關。

基于TROPION-Lung01研究的顯示（TROP2 ADC在AGAs患者中具有潛在療效優勢），德達博妥單抗針對AGAs患者進一步開展了TROPION-Lung05研究。該研究納入靶向治療和含鉑化療后進展的晚期或轉移性NSCLC患者，其中56.9%的患者攜帶EGFR突變。療效分析顯示，EGFR突變亞組確認的ORR達43.6%，中位PFS為5.8個月。安全性數據顯示，總體患者≥3級TRAEs發生率為28.5%。一項對TROPION-Lung01和TROPION-Lung05研究的匯總分析納入了117例EGFR突變患者（基線既往接受中位三線治療）。療效分析顯示，ORR和疾病控制率分別為43%和86%，中位PFS和中位OS分別為5.8和15.6個月；安全性分析顯示≥3級TRAEs發生率為23%，無藥物相關死亡發生。基于該匯總分析數據支持，結合TROPION-Lung05研究在EGFR突變亞組觀察到的潛在獲益，德達博妥單抗已就EGFR突變型NSCLC適應證向美國食品藥品監督管理局提交新藥上市申請。

針對晚期經治的NSCLC患者，蘆康沙妥珠單抗和德達博妥單抗在AGAs患者中的多項Ⅲ期臨床研究正在進行中。其中，NCT05870319（中國開展）和NCT06305754（全球開展）均納入既往接受EGFR-TKI治療后進展的EGFR突變患者，比較蘆康沙妥珠單抗與培美曲塞聯合鉑類的療效；而NCT06074588（全球開展）則納入既往接受一至二線EGFR-TKI治療、并在EGFR-TKI治療期間或之后接受過1次鉑類治療的AGAs患者，比較蘆康沙妥珠單抗與單藥化療（多西他賽或培美曲塞）的療效與安全性。此外，德達博妥單抗開展的NCT06417814研究（全球開展）旨在針對既往接受奧希替尼后疾病進展的EGFR突變非鱗NSCLC患者，比較德達博妥單抗聯合或不聯合奧希替尼與含鉑雙藥化療的療效與安全性。

2.晚期NSCLC的一線治療：針對蘆康沙妥珠單抗開展的OptiTROP-Lung01研究納入初治且無AGAs的局部晚期/轉移性NSCLC患者，旨在探索不同給藥方案的蘆康沙妥珠單抗聯合塔戈利單抗注射液［一種程序性死亡配體1（programmed death-ligand 1， PD-L1）單抗］的療效及安全性。研究以非隨機形式分為兩組，隊列1A接受蘆康沙妥珠單抗5 mg/kg聯合塔戈利單抗注射液1 200 mg（每3周1次）；隊列1B接受蘆康沙妥珠單抗5 mg/kg聯合塔戈利單抗注射液900 mg（每2周1次）。結果顯示，兩組均顯示出良好的療效和可控的安全性（表2），其中隊列1B的ORR高達77.6%。該隊列進一步亞組分析顯示，無論患者PD-L1表達水平或組織學類型（非鱗癌或鱗癌），均觀察到臨床獲益，且在PD-L1陽性患者中獲益更顯著［PD-L1腫瘤比例評分（tumor proportion score， TPS） 1%～49%和≥50%亞組ORR分別為81.3%和87.0%］。隊列1B中≥3級TRAEs發生率為54.0%，因TRAEs導致停藥率僅3.2%，且無TRAEs相關死亡。因此，蘆康沙妥珠單抗聯合塔戈利單抗（每2周1次）用藥方案被選擇用于后續深入研究。該研究的非鱗癌亞組最新報告（中位隨訪17.1個月）的療效數據顯示（表2），ORR和中位PFS分別為59.3%和15.0個月，PD-L1陰性人群中位PFS超過1年（12.4個月）。

戈沙妥珠單抗開展的EVOKE-02研究納入無AGAs、既往未經治療的轉移性NSCLC患者。隊列A（PD-L1 TPS≥50%）和隊列B（PD-L1 TPS＜50%）接受戈沙妥珠單抗聯合帕博利珠單抗雙藥治療；隊列C（非鱗癌）和隊列D（鱗癌）則在雙藥基礎上聯合卡鉑單藥化療（表2）。亞組療效分析顯示，雙藥治療的隊列A和隊列B ORR分別為66.7%和29.0%；隊列A中位PFS為13.1個月，隊列B為7.0個月；三藥治療的隊列C和隊列D ORR分別為45.1%和39.0%，中位PFS分別為8.1和8.3個月。安全性分析顯示，雙藥治療患者≥3級治療期間出現的不良事件（treatment-emergent adverse events， TEAEs）發生率為76.1%。在三藥方案中，接受戈沙妥珠單抗10 mg/kg的患者≥3級TEAEs發生率為93.1%；劑量降至7.5 mg/kg后，≥3級TEAEs發生率降至86.4%。雙藥組及三藥組（戈沙妥珠單抗7.5 mg/kg）最常見的≥3級TEAEs均為血液學不良反應。基于該研究結果，一項評估戈沙妥珠單抗聯合帕博利珠單抗治療PD-L1高表達患者的Ⅲ期研究（NCT05609968）正在進行中。

德達博妥單抗開展的TROPION-Lung02研究納入晚期或轉移性、無AGAs的NSCLC患者，分為6個隊列接受德達博妥單抗聯合帕博利珠單抗±鉑類化療的不同劑量組合治療。該研究一線治療亞組分析顯示，雙藥組和三藥組ORR分別為54.8%和55.6%，中位PFS分別為11.2和6.8個月；安全性分析顯示，雙藥組和三藥組≥3級TRAEs發生率分別為40.5%和55.6%，因TRAEs導致德達博妥單抗停藥率分別為31.0%和29.6%；值得注意的是，ILD發生率分別為26.2%和25.9%。TROPION-Lung04研究納入與TROPION-Lung02研究特征相似的患者，初步報道了其中兩個隊列（德達博妥單抗聯合度伐利尤單抗±卡鉑）一線治療亞組結果，雙藥組和三藥組ORR分別為53.3%和56.8%，中位PFS分別為7.3和8.7個月；≥3級TRAEs發生率分別為46.7%和62.2%。該研究最新報告了另一隊列（德達博妥單抗聯合rilvegostomig）在40例初治患者（72.5%非鱗癌）中的療效，ORR達57.5%（鱗癌和非鱗癌亞組ORR分別為45.5%和62.1%），25.0%的患者發生≥3級TRAE，因TEAEs導致德達博妥單抗停藥率為22.5%。

基于前述研究，蘆康沙妥珠單抗、戈沙妥珠單抗和德達博妥單抗均在無AGAs的晚期或轉移性NSCLC患者一線治療中開展了TROP2 ADC聯合免疫檢查點抑制劑的Ⅲ期研究（表3）。此外，在EGFR突變初治患者中，蘆康沙妥珠單抗和德達博妥單抗均開展了聯合奧希替尼治療的Ⅲ期研究（表3）。

3.可切除NSCLC的圍手術期治療：NeoCOAST-2研究納入了EGFR/間變性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase， ALK）野生型、ⅡA～ⅢB期可手術NSCLC患者，旨在評估度伐利尤單抗聯合多種新型藥物的圍手術期療效。其中隊列4的54例患者接受德達博妥單抗聯合度伐利尤單抗和鉑類4周期新輔助治療，術后接受度伐利尤單抗輔助治療。結果顯示，該組病理完全緩解（pathological complete response， pCR）率和主要病理緩解率分別達35.2%和63.0%；新輔助聯合方案安全性可控，≥3級TRAEs發生率為18.5%。

針對可切除NSCLC患者的圍術期治療，蘆康沙妥珠單抗、戈沙妥珠單抗和德達博妥單抗均已開展多項Ⅱ/Ⅲ期臨床研究。在新輔助治療方面，一項探索帕博利珠單抗聯合不同研究藥物的Ⅱ期傘式研究中的01E子研究（NCT06788912）納入可切除Ⅱ～ⅢB期患者，旨在評估帕博利珠單抗聯合蘆康沙妥珠單抗新輔助治療的潛在獲益。戈沙妥珠單抗也開展了兩項聯合免疫檢查點抑制劑新輔助治療的Ⅱ期研究（NCT06055465；EudraCT 2024-517561-16），分別評估該藥聯合帕博利珠單抗或程序性死亡受體1（programmed cell death-1， PD-1）抑制劑賽帕利單抗方案用于新輔助治療EGFR/ALK陰性、Ⅱ～Ⅲ期可切除NSCLC的可行性。在輔助治療領域，蘆康沙妥珠單抗正在開展一項Ⅲ期研究（NCT06312137），針對接受新輔助帕博利珠單抗聯合含鉑雙藥化療但在術后未達pCR的患者，評估蘆康沙妥珠單抗聯合帕博利珠單抗對比帕博利珠單抗單藥的療效；戈沙妥珠單抗亦開展一項類似的Ⅲ期研究（NCT06431633），針對術后未達pCR的ⅠB～ⅢB期NSCLC患者，評估戈沙妥珠單抗聯合PD-1抑制劑賽帕利單抗方案或賽帕利單抗單藥對比僅觀察的療效；另一項Ⅲ期研究（NCT06564844）則針對完全切除（R0）后循環腫瘤DNA陽性或具有高危病理特征的Ⅰ期肺腺癌患者，評估德達博妥單抗聯合Rilvegostomig或Rilvegostomig單藥對比標準治療的臨床價值。

三

TROP2 ADC治療的不良反應管理

TROP2 ADC因其分子結構及有效載荷毒性差異，不同藥物呈現出各具特征的不良反應譜。為提升臨床用藥安全性，本共識基于該類藥物的靶向相關不良反應與脫靶不良反應，重點針對口腔黏膜炎、輸液相關反應、骨髓抑制、消化系統不良反應及ILD等常見或需特別關注的不良反應管理進行闡述，旨在為臨床實踐提供規范化的安全管理指引。臨床上通常采用美國國立衛生研究院發布的不良事件通用術語標準5.0版本（Common Terminology Criteria for Adverse Events Version 5.0， CTCAE Version 5.0）對TROP2 ADC相關的血液學和非血液學不良反應進行分級。

（一）口腔黏膜炎

口腔黏膜炎指口腔黏膜的炎癥性和/或潰瘍性病變。化療相關口腔黏膜炎主要表現為口腔黏膜充血、紅斑、水腫、糜爛及不同程度潰瘍等，患者常主訴局部疼痛、進食困難、口干及味覺障礙等。不同TROP2 ADC治療方案的口腔黏膜炎發生率存在差異，蘆康沙妥珠單抗和德達博妥單抗報告較常見，戈沙妥珠單抗相對少見（表4）。研究數據顯示，德達博妥單抗治療期間發生≥2級口腔黏膜炎的中位時間為29 d，癥狀緩解至≤1級的中位時間為50 d。使用蘆康沙妥珠單抗時，患者首次發生≥3級口腔黏膜炎的中位時間為51 d，恢復至2級和1級的中位時間分別為10 d和20 d（藥物說明書）。

蘆康沙妥珠單抗說明書及德達博妥單抗相關不良反應的專家建議，為NSCLC患者治療期間口腔黏膜炎的預防與管理提供了明確指導，強調應全程預防并在出現癥狀時及時干預。具體預防措施包括加強口腔日常護理、開展患者飲食與營養宣教、定期牙科評估以及采用冷凍療法或藥物預防（圖1）。口腔日常護理宣教應包括勤刷牙、使用牙線及漱口水定期護理、注重營養支持、督促每日口腔檢查。關于漱口水的選擇，研究顯示，預防性使用0.5 mg/5 ml地塞米松含漱液可顯著降低接受靶向治療的乳腺癌患者口腔黏膜炎發生率和嚴重程度。根據德達博妥單抗相關不良反應的專家建議，推薦每日4次使用含類固醇漱口水（如含0.1 mg/ml地塞米松），每次含漱1～2 min后吐出。蘆康沙妥珠單抗既往無此推薦，經專家組研討后一致認為可參考德達博妥單抗經驗，采取相同預防性類固醇含漱方案（推薦使用0.1 mg/ml的地塞米松溶液，例如5 mg地塞米松溶于50 ml生理鹽水，每次10～15 ml含漱1～2 min，每日4次；建議從第1次輸注當天開始，持續整個治療周期），以降低相關不良反應風險。此外，還可考慮在輸注前或期間口含冰屑30 min，以預防嚴重口腔黏膜炎。

一旦患者出現口腔黏膜炎癥狀，應加強口腔護理及營養支持，啟用含類固醇漱口水、鎮痛藥、黏膜保護劑、口腔護理液和抗感染治療（圖1）。應根據口腔黏膜炎嚴重程度進行分級管理（圖1）。對于≥2級口腔黏膜炎患者，經專家討論后建議可使用含較高濃度地塞米松漱口水（如20%濃度）進行治療。

（二）輸液相關反應

TROP2 ADC藥物治療NSCLC期間，輸液相關反應的發生率及嚴重程度因藥物而異，需密切關注、早期識別并及時進行劑量調整和臨床管理。蘆康沙妥珠單抗、戈沙妥珠單抗和德達博妥單抗的部分臨床研究將輸液相關反應列為需特別關注的不良事件。每次給藥前，尤其對經評估風險較高的患者（如對其他藥物有超敏反應史或前期出現提示過敏的癥狀），建議考慮預防性使用退熱藥（如對乙酰氨基酚）、抗組胺藥（如H1受體拮抗劑苯海拉明和/或H2受體拮抗劑法莫替丁）和/或皮質類固醇（如地塞米松）。輸注過程中及結束后至少30 min內，需密切監測并確保隨時可提供急救設備和藥物。一旦出現輸液相關反應或超敏反應體征/癥狀，應減慢或中斷輸注，同時評估患者生命體征及意識水平，根據反應嚴重程度及時進行對癥支持治療（如皮質類固醇、抗過敏藥、支氣管擴張劑、吸氧等）或腎上腺素搶救。對于1級或2級輸液反應，待癥狀恢復后，應在預防用藥前提下以較低輸注速率（如原速率的50%）謹慎重啟輸注；對于3級或4級輸液反應，癥狀恢復后不建議重啟輸注。詳細輸注預防用藥和劑量調整方案可參照各藥物說明書。

（三）血液系統不良反應

1.中性粒細胞減少：中性粒細胞減少癥是戈沙妥珠單抗藥品說明書中黑框警告的不良事件，也是蘆康沙妥珠單抗的常見不良反應（表4）。戈沙妥珠單抗中文說明書數據顯示，中性粒細胞減少癥（含發熱性中性粒細胞減少癥）發生的中位時間為16 d。蘆康沙妥珠單抗中文說明書數據顯示，首次發生≥3級中性粒細胞計數降低的中位時間為22 d，恢復至1級的中位時間為4 d；該不良事件導致0.2%的患者永久停藥。

治療期間應定期監測血常規。使用蘆康沙妥珠單抗時，建議前2個月每周檢查血常規，后續每次治療前復查。現有研究顯示，蘆康沙妥珠單抗和德達博妥單抗的發熱性中性粒細胞減少癥總體發生率較低（TRAEs分別為0.7%和0.3%），戈沙妥珠單抗報告的發熱性中性粒細胞減少癥發生率相對較高（6%，表4）。對于低發熱性中性粒細胞減少癥風險（＜10%）的方案，國內共識不建議常規預防性使用粒細胞集落刺激因子（granulocyte colony-stimulating factor， G-CSF），因此，戈沙妥珠單抗、蘆康沙妥單珠和德達博妥單抗均不常規推薦進行G-CSF一級預防。參考國內化療相關中性粒細胞減少的共識，首次使用蘆康沙妥珠單抗前應綜合評估患者整體狀況、既往治療史、當前方案及劑量等因素，以判斷發熱性中性粒細胞減少癥風險。若患者合并一項及以上發熱性中性粒細胞減少癥風險因素（如年齡＞65歲且接受足量治療、既往化療/放療史、持續中性粒細胞減少＞10 d、腫瘤骨髓浸潤等），則建議使用G-CSF一級預防。若患者在治療前1周期出現發熱性中性粒細胞減少癥或劑量限制性中性粒細胞減少，后續可考慮G-CSF二級預防。

出現中性粒細胞計數降低時，應積極給予對癥藥物治療并密切監測血常規。若發生3級或4級中性粒細胞減少，應暫停給藥或降低劑量；使用戈沙妥珠單抗者，嚴重時應終止治療；具體劑量調整參照各藥物說明書。對已發生中性粒細胞減少癥的患者，是否使用治療性G-CSF應綜合評估其既往是否接受預防性G-CSF以及是否存在并發感染高風險因素（圖2）。此外，還需評估并處理感染風險，建議采用國際癌癥支持療法學會風險指數進行評估：評分≥21分為低風險，＜21分為高風險。評估為高風險患者建議住院接受靜脈廣譜抗生素治療，部分低風險患者可選擇住院或門診口服抗菌藥物治療。

2.貧血：TROP2 ADC藥物治療NSCLC過程中，有效載荷的骨髓抑制作用也可導致貧血。蘆康沙妥珠單抗和戈沙妥珠單抗發生貧血風險相對較高（說明書報告發生率分別為79.4%和73%～94%）；德達博妥單抗報告的貧血相關TRAEs發生率為14.8%（表4）。治療期間應定期監測血常規。參考國內化療相關貧血診治共識，應根據貧血嚴重程度采用相應干預措施，包括輸血、促紅細胞生成治療和鐵劑補充等。紅細胞輸注是主要治療手段，可迅速升高血紅蛋白，適用于嚴重貧血、急性失血性貧血，或合并心臟病、慢性肺病、腦血管病的無癥狀性貧血患者，但需權衡風險獲益。當血紅蛋白＜60 g/L時，應評估輸血指征（圖3）。促紅細胞生成素（erythropoietin， EPO）類藥物使用方便、耐受性好，可改善貧血癥狀并減少輸血需求，也是重要的治療方法。EPO啟動治療時機為血紅蛋白≤100 g/L，使用方法和劑量參見圖3。在治療過程中還需定期監測鐵代謝，若絕對性缺鐵（鐵蛋白≤30 μg/L且轉鐵蛋白飽和度＜20%），應及時補充鐵劑（口服或靜脈）。發生貧血后，蘆康沙妥珠單抗、戈沙妥珠單抗和德達博妥單抗的劑量調整參照各自說明書。

3.血小板減少：血小板減少是蘆康沙妥珠單抗和戈沙妥珠單抗較常見的血液學不良反應（基于說明書報告發生率分別為33.5%和＞20%；表4）。其發病機制與細胞毒性藥物所致血小板減少相似。經專家組研討，建議參考國內抗腫瘤治療相關共識：若上一周期發生≥3級血小板減少，或發生2級血小板減少伴高出血風險，推薦本周期治療后1～2 d開始預防性應用促血小板生成藥物作為二級預防。

治療前后應定期監測血小板。干預前應根據WHO出血分級標準評估出血風險，結合不良事件分級選擇干預方案。多數血小板減少可在暫停、減量或終止治療后恢復，劑量調整參照藥物說明書。同時應積極糾正其他可能導致血小板減少的因素（如加強營養、預防感染、控制并發癥等）。主要治療措施包括輸注血小板和促血小板生成因子治療。當血小板＜10×109/L時，應預防性輸注血小板以預防致命性出血；發生出血時需輸注血小板或聯用重組人血小板生成素（recombinant human thrombopoietin， rhTPO）。若血小板＜75×109/L，建議應用rhTPO或重組人白細胞介素-11；療效不佳或不耐受者可考慮血小板生成素受體激動劑。需注意，接受促血小板生成因子治療后應定期監測，當血小板恢復到≥100×109/L，或較用藥前升高≥50×109/L時及時停藥（圖4）。若療效仍不佳，應盡早請血液科會診。

（四）胃腸道不良反應

消化道反應是TROP2 ADC常見不良反應，包括惡心、嘔吐和腹瀉等，通常為輕度（發生率見表4）。

1.惡心、嘔吐：根據未使用預防用藥時所致急性嘔吐的發生率，抗腫瘤藥物致吐風險可分為：高度（＞90%）、中度（＞30%～90%）、低度（10%～30%）和輕微（＜10%）。在說明書或大型研究中，蘆康沙妥珠單抗、戈沙妥珠單抗和德達博妥單抗的惡心發生率分別為19%、64%和34%，嘔吐發生率分別為29%、35%和12%（表4）。使用TROP2 ADC治療時，應基于藥物致吐風險等級、患者個體危險因素及既往嘔吐控制情況制定預防性止吐方案。針對德達博妥單抗，藥品說明書和專家建議均提出，在輸注前及后續治療期間可考慮使用5-羥色胺3受體拮抗劑（5-hydroxytryptamine receptor 3 antagonist， 5-HT3 RA）進行預防。戈沙妥珠單抗說明書推薦的預防性止吐方案為兩藥或三藥聯用［如地塞米松聯合5-HT3 RA或神經激肽1受體拮抗劑（neurokinin-1 receptor antagonist，NK-1 RA）］。對于蘆康沙妥珠單抗，經專家組研討，建議結合患者個體特征酌情預防，可按照指南在輸注前使用二聯止吐方案（如5-HT3 RA和地塞米松）；必要時可考慮更強預防用藥方案（如聯用NK-1 RA和奧氮平的三聯或四聯方案）。此外，為預防延遲性惡心嘔吐，建議輸注后繼續進行2～3 d的止吐預防。

若已進行預防但仍出現惡心嘔吐，應首先排查并干預非抗腫瘤治療相關的致吐原因；在此基礎上，可臨時加用不同類型的止吐藥；其次，可通過調整5-HT3 RA劑量強度或給藥頻率，或換用另一種5-HT3 RA；若患者尚未使用過奧氮平，建議優先加用；必要時可考慮多藥聯用或改變給藥途徑。建議根據前一療程止吐效果動態調整后續方案。惡心嘔吐相關的劑量調整參照各藥物說明書。

2.腹瀉：重度腹瀉是戈沙妥珠單抗說明書中黑框警告的不良事件。德達博妥單抗和蘆康沙妥珠單抗腹瀉發生率及嚴重程度相對較低（表4）。

對于1級或2級腹瀉且無其他并發癥狀的腹瀉患者，可口服洛哌丁胺進行保守治療（每日最大量16 mg）；同時需密切觀察脫水表現，及時給予口服補液鹽以預防/糾正脫水及電解質紊亂。若合并中重度痙攣、≥2級惡心/嘔吐、發熱、膿毒癥、中性粒細胞減少、消化道出血或脫水等高危因素的1/2級腹瀉，或出現3～4級腹瀉時，則需采取更積極的治療措施，包括靜脈補液并及時使用奧曲肽。此外，可適當補充益生菌制劑（如雙歧桿菌、乳酸桿菌）調節腸道微生態。

若患者在使用戈沙妥珠單抗期間發生重度腹瀉，應暫停治療直至恢復至≤1級，并降低后續治療劑量；若治療期間出現過度膽堿能反應（如腹部絞痛、腹瀉、流涎等），可在后續治療中考慮預防性使用阿托品。

（五）ILD/肺不良反應

ILD即彌漫性肺實質疾病，是一組異質性疾病，其肺損傷機制尚未完全闡明，部分可能與有效載荷相關。臨床前研究顯示，用于乳腺癌的HER-2 ADC藥物德曲妥珠單抗可能通過Fc介導的肺巨噬細胞非特異性攝取及釋放有效載荷引發細胞毒作用導致肺損傷。德達博妥單抗與該藥有效載荷相同，故需特別關注其ILD風險。德達博妥單抗在TROPION-Lung01、TROPION-Lung05、TROPION-PanTumor01研究的匯總分析中報告的ILD/肺炎相關TRAEs發生率為6.8%，其中≥3級為2.5%。蘆康沙妥珠單抗和戈沙妥珠單抗的ILD或肺不良反應總體發生率較低（表4）。

治療期間應密切監測患者是否出現ILD相關癥狀、體征和影像學改變。德達博妥單抗藥品說明書指出，若出現可疑ILD，應暫停給藥并請呼吸科會診評估；一旦懷疑為ILD/非感染性肺炎，應考慮立即使用皮質類固醇治療。無癥狀ILD/非感染性肺炎（1級）應暫停給藥至完全恢復，并根據恢復時間選擇原劑量或減量進行治療；發生ILD/非感染性肺炎（≥2級）應永久停藥。其他TROP2 ADC藥物發生ILD可參考國內相關共識治療（表5）。

（六）其他不良反應

1.眼部不良反應：眼部易感機制可能涉及血供豐富、角膜上皮細胞富含多種受體及存在快速增殖細胞群等因素。ADC藥物治療相關常見的眼部不良反應包括干眼癥、結膜炎、畏光、視力模糊及角膜病變等，具體機制未明。有觀點認為，角膜上皮細胞表達TROP2可能介導ADC藥物在角膜的靶向攝取。在TROPION-Lung01和TROPION-Lung-05研究的匯總分析中，德達博妥單抗報告的眼不良反應性發生率為32%；而蘆康沙妥珠單抗和戈沙妥珠單抗眼部不良反應總體發生率較低（表4）。

德達博妥單抗藥品說明書和相關專家建議提出，治療前應啟動預防措施，包括使用不含防腐劑的人工淚液（如玻璃酸鈉滴眼液，每日至少4次，以及按需給藥），治療首日起避免佩戴角膜接觸鏡，并建議在治療開始時、治療期間（每年1次）、治療結束時轉診至眼科醫生或護理專業人員處進行眼科檢查，包括視力檢查、裂隙燈檢查（含熒光素染色）、眼內壓和眼底鏡等。除人工淚液外的其他預防性眼部用藥（如皮質類固醇滴眼液）需經眼科醫師評估后使用。

在落實上述預防措施的基礎上，還需在治療過程中密切監測眼表不良反應。若出現眼部癥狀（干眼、視力下降/模糊、異物感、畏光、流淚、疼痛、發紅）或1級事件，必要時（如視力變化或2周未好轉）考慮眼科就診；≥2級事件應至眼科就診（4級需緊急就診），同時應根據嚴重程度可暫停給藥、降低劑量或永久停藥。

2.皮疹：皮疹主要發生于皮脂溢出部位（頭面部、耳后、前胸、后背），形態單一，常表現為毛囊性膿皰、丘疹，可伴瘙癢或觸痛，可能并發感染。TROP2 ADC治療后皮疹發生率見表4。常規皮膚護理包括使用溫和無致敏潤膚劑、防曬劑、pH中性清潔劑，避免長時間洗浴及熱水燙洗，以保護皮膚屏障。治療方面，可局部使用皮質類固醇和抗生素，并可口服抗組胺藥以緩解瘙癢；若診斷真菌感染，應使用局部抗真菌藥。對于局部治療無效者，可考慮口服抗生素（如米諾環素）和全身皮質類固醇治療。發生≥3級皮疹時需考慮減量或停藥，必要時皮膚科就診。

四

總結及展望

作為一種新型靶向治療方法，TROP2 ADC治療NSCLC展現出了良好的臨床前景。本共識全面總結梳理了TROP2 ADC治療NSCLC的現有臨床研究數據，并就其安全性管理提出建議，旨在為我國NSCLC規范化臨床應用TROP2 ADC提供參考。隨著臨床研究數據不斷積累和臨床用藥經驗日益豐富，本共識將適時進行更新。

展望未來，TROP2 ADC在改寫NSCLC治療格局的道路上仍面臨諸多挑戰，需著力解決生物標志物篩選、克服耐藥機制以及進一步優化療效和安全性等問題。同時，應積極開展更多臨床研究，探索最佳聯合策略、治療線序及患者篩選方法，以不斷拓寬TROP2 ADC的適用范圍，惠及更多NSCLC患者。

參考文獻略。

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責任編輯 | 殷寶俠

審核發布 | 蘇在明

終審 | 代小秋

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編寫專家組組長

周彩存（同濟大學附屬東方醫院上海市東方醫院腫瘤科）

張力（中山大學腫瘤防治中心內科）

編委專家組成員（按姓氏漢語拼音字母排序）

陳鵬（天津醫科大學腫瘤醫院肺部腫瘤內科）

褚倩（華中科技大學同濟醫學院附屬同濟醫院腫瘤科）

董曉榮（華中科技大學同濟醫學院附屬協和醫院腫瘤中心）

范云（浙江省腫瘤醫院胸部腫瘤內科）

方文峰（中山大學腫瘤防治中心內科）

郭人花（江蘇省人民醫院腫瘤科）

韓寶惠（上海交通大學醫學院附屬胸科醫院呼吸與危重癥醫學科）

李娟（四川省腫瘤醫院胸部腫瘤內科）

李詠生（重慶大學附屬腫瘤醫院腫瘤內科）

劉安文（南昌大學第二附屬醫院腫瘤科）

劉曉晴（解放軍總醫院第五醫學中心腫瘤醫學部）

潘躍銀（中國科學技術大學附屬第一醫院腫瘤內科）

宋勇（南京大學醫學院附屬金陵醫院呼吸與危重癥醫學科）

王軍（河北醫科大學第四醫院放療科）

王啟鳴（河南省腫瘤醫院呼吸內科）

王哲海（山東省腫瘤醫院呼吸內科）

鄔麟（湖南省腫瘤醫院胸內二科）

謝聰穎（溫州醫科大學附屬第一醫院腫瘤放化療科）

信濤（哈爾濱醫科大學附屬第二醫院腫瘤內二科）

薛建新（四川大學華西醫院胸部腫瘤科）

姚煜（西安交通大學第一附屬醫院腫瘤內科）

俞海萍（同濟大學附屬東方醫院上海市東方醫院護理部）

趙明芳（中國醫科大學附屬第一醫院腫瘤內科）

鐘華（上海交通大學醫學院附屬胸科醫院呼吸與危重癥醫學科）

卓明磊（北京大學腫瘤醫院胸部腫瘤內科）

執筆人

熊安穩（同濟大學附屬東方醫院上海市東方醫院腫瘤科）

楊云鵬（中山大學腫瘤防治中心內科）

來源：中華腫瘤雜志

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