Nat Cancer |?遲喻丹團(tuán)隊(duì)：從血管“異化”到中樞入侵，揭示腦膜轉(zhuǎn)移瘤早期防治新路徑

軟腦膜轉(zhuǎn)移是肺癌、乳腺癌等實(shí)體瘤最致命的中樞神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥——腫瘤細(xì)胞一旦侵入腦脊液，患者自然生存期僅約兩個(gè)月，且伴隨劇烈頭痛、認(rèn)知衰退等嚴(yán)重癥狀。臨床治療始終面臨一個(gè)根本困境：在轉(zhuǎn)移發(fā)生的極早期，腫瘤細(xì)胞如何遠(yuǎn)程“改造”中樞屏障，為后續(xù)入侵鋪平道路？這一認(rèn)知盲區(qū)，導(dǎo)致早期預(yù)警與干預(yù)手段長(zhǎng)期缺失。

復(fù)旦大學(xué)遲喻丹長(zhǎng)期聚焦中樞神經(jīng)系統(tǒng)屏障系統(tǒng)研究。2024年，團(tuán)隊(duì)在Nature Cancer首次揭示了腫瘤細(xì)胞如何“撬開(kāi)”硬腦膜屏障——通過(guò)SPP1分子驅(qū)動(dòng)硬腦膜中的邊界相關(guān)巨噬細(xì)胞突破受損結(jié)構(gòu)，遷移至腦脊液中形成免疫抑制微環(huán)境，為理解腫瘤如何突破中樞第一道防線提供了全新視角（詳見(jiàn)BioArt報(bào)道：）。

從血管穩(wěn)態(tài)到中樞入侵：腦膜轉(zhuǎn)移瘤貫穿始終的“非主流”路線

在持續(xù)探索中樞屏障的過(guò)程中，團(tuán)隊(duì)將目光投向了血管系統(tǒng)的穩(wěn)定性。2026年3月，團(tuán)隊(duì)與朱巍教授合作在Cell Reports發(fā)表研究成果，從表觀轉(zhuǎn)錄組學(xué)層面揭示了腦動(dòng)靜脈畸形中血管由“穩(wěn)定”走向“破裂”的分子基礎(chǔ)。這一發(fā)現(xiàn)不僅為腦血管疾病提供了全新認(rèn)識(shí)框架，更激發(fā)了團(tuán)隊(duì)新的研究靈感：血管屏障的完整性，可能是腫瘤細(xì)胞入侵中樞的核心“開(kāi)關(guān)”。

基于這一洞察，2026年4月3日，該團(tuán)隊(duì)在NatureCancer上發(fā)表了文章Leptomeningeal metastatic cancer cells induce a permissive choroid plexus vasculature through extracellular-vesicle-derived 5-HIAA signaling。最新研究將視角聚焦于中樞邊界的另一道關(guān)鍵防線——脈絡(luò)叢血管屏障，深入揭示了腫瘤細(xì)胞在抵達(dá)中樞之前，如何遠(yuǎn)程“異化”這一結(jié)構(gòu)，為自身入侵鋪平道路。這種轉(zhuǎn)移路徑與傳統(tǒng)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)原發(fā)腫瘤截然不同：膠質(zhì)瘤等原發(fā)腫瘤在腦內(nèi)“就地起勢(shì)”，而腦膜轉(zhuǎn)移瘤在萌芽期則上演了一場(chǎng)“遠(yuǎn)程預(yù)謀”——腫瘤細(xì)胞在千里之外的外周，通過(guò)細(xì)胞外囊泡遞送代謝分子5-HIAA，精準(zhǔn)靶向脈絡(luò)叢血管內(nèi)皮細(xì)胞，提前瓦解中樞邊界的防御體系，待“防線崩潰”后再?gòu)娜荻ㄖ病?/strong>

這是一條“非主流”的轉(zhuǎn)移路線，卻正是腦膜轉(zhuǎn)移瘤最致命的狡猾之處。

脈絡(luò)叢：中樞邊界的“第一道防線”如何被攻破？

脈絡(luò)叢是血—腦脊液屏障的核心結(jié)構(gòu)，也是腫瘤細(xì)胞進(jìn)入軟腦膜間隙的關(guān)鍵門戶。研究團(tuán)隊(duì)通過(guò)構(gòu)建乳腺癌、肺癌來(lái)源的軟腦膜轉(zhuǎn)移小鼠模型，精準(zhǔn)定義了疾病進(jìn)展的關(guān)鍵窗口期：腫瘤細(xì)胞接種后第7天，中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)尚無(wú)癌細(xì)胞檢出，但7天后腫瘤細(xì)胞將逐步在脈絡(luò)叢完成定植。這一“轉(zhuǎn)移前階段”成為研究腫瘤遠(yuǎn)程調(diào)控中樞微環(huán)境的核心窗口。

基于這一模型，團(tuán)隊(duì)聯(lián)合腦脊液非靶向代謝組學(xué)與MALDI-MSI空間代謝組學(xué)技術(shù)，發(fā)現(xiàn)：即使在癌細(xì)胞尚未到達(dá)中樞的階段，脈絡(luò)叢已發(fā)生全面的代謝重編程，數(shù)百種代謝物表達(dá)異常，氨基酸代謝與脂質(zhì)代謝兩大核心通路顯著重塑。

更為關(guān)鍵的是，這一階段脈絡(luò)叢的血管結(jié)構(gòu)與功能發(fā)生了全面“異化”：血管形態(tài)呈現(xiàn)異常迂曲的“腫瘤樣”改變，伴隨血流動(dòng)力學(xué)紊亂與血管屏障完整性破壞。這種病理改變具有高度的脈絡(luò)叢組織特異性，在機(jī)體其他血管屏障結(jié)構(gòu)中并未出現(xiàn)——這意味著，腫瘤細(xì)胞在“抵達(dá)戰(zhàn)場(chǎng)”之前，已經(jīng)遠(yuǎn)程改寫(xiě)了中樞邊界的“地形圖”。

5-HIAA：腫瘤細(xì)胞遠(yuǎn)程“投遞”的致命信使

通過(guò)對(duì)腦脊液與腦組織差異代謝物的交叉驗(yàn)證，團(tuán)隊(duì)鎖定了色氨酸代謝終產(chǎn)物5-羥吲哚乙酸（5-HIAA）為核心功能分子。該分子在轉(zhuǎn)移前階段的腦脊液與脈絡(luò)叢中特異性顯著升高，并在軟腦膜轉(zhuǎn)移患者樣本中得到驗(yàn)證。

進(jìn)一步研究證實(shí)，脈絡(luò)叢中升高的5-HIAA并非來(lái)自中樞局部合成，而是直接來(lái)源于外周原發(fā)腫瘤細(xì)胞。腫瘤細(xì)胞通過(guò)分泌攜帶大量5-HIAA的細(xì)胞外囊泡（EVs），經(jīng)血液循環(huán)靶向遞送至脈絡(luò)叢血管內(nèi)皮細(xì)胞——在癌細(xì)胞抵達(dá)中樞之前，一封“投名狀”已經(jīng)送達(dá)，提前瓦解了中樞邊界的防御體系。

機(jī)制層面，5-HIAA作為芳香烴受體（AHR）的內(nèi)源性配體，進(jìn)入血管內(nèi)皮細(xì)胞后直接激活A(yù)HR通路，破壞血管屏障的核心結(jié)構(gòu)，最終造成脈絡(luò)叢血管內(nèi)皮屏障完整性喪失，為癌細(xì)胞穿越血管屏障、完成中樞定植創(chuàng)造條件。

從機(jī)制到轉(zhuǎn)化：讓“腦膜轉(zhuǎn)移”變得可預(yù)警、可干預(yù)

通過(guò)構(gòu)建血管內(nèi)皮細(xì)胞特異性AHR敲除小鼠模型，團(tuán)隊(duì)證實(shí)阻斷AHR信號(hào)可完全抑制5-HIAA誘導(dǎo)的脈絡(luò)叢血管病理改變，同時(shí)顯著抑制癌細(xì)胞在脈絡(luò)叢的早期定植與軟腦膜轉(zhuǎn)移的發(fā)生。藥物抑制5-HIAA合成或阻斷腫瘤細(xì)胞外囊泡釋放，同樣能夠逆轉(zhuǎn)脈絡(luò)叢血管的異常改變，有效延緩疾病進(jìn)展。

這一發(fā)現(xiàn)兼具診斷與治療雙重價(jià)值：

診斷層面，血液與腦脊液中的5-HIAA可作為軟腦膜轉(zhuǎn)移早期診斷的潛在生物標(biāo)志物；

治療層面，5-HIAA-AHR軸明確了關(guān)鍵可靶向干預(yù)通路，為早期攔截與精準(zhǔn)治療提供了全新方向。

而本次研究的突破在于：將“轉(zhuǎn)移前微環(huán)境”的經(jīng)典理論拓展至中樞神經(jīng)系統(tǒng)軟腦膜轉(zhuǎn)移范疇，揭示了腫瘤細(xì)胞通過(guò)細(xì)胞外囊泡遞送代謝分子、遠(yuǎn)程靶向調(diào)控中樞邊界血管屏障的全新模式。這種路徑難以被腦部原發(fā)腫瘤所模仿——原發(fā)腫瘤缺乏這種“早期遠(yuǎn)控”的先天條件，而腦膜轉(zhuǎn)移瘤恰恰利用中樞屏障系統(tǒng)的解剖弱點(diǎn)，演繹了一場(chǎng)從早到晚、由外而內(nèi)，有組織、有預(yù)謀的精準(zhǔn)突圍，以迅雷之勢(shì)攻入中樞。這一發(fā)現(xiàn)不僅揭示了腦膜轉(zhuǎn)移瘤獨(dú)特的致病規(guī)律，更提示我們：要真正攔截這類腫瘤，戰(zhàn)場(chǎng)不應(yīng)局限在中樞內(nèi)部，而應(yīng)前移至腫瘤細(xì)胞尚未抵達(dá)的“轉(zhuǎn)移前階段”。

值得一提的是，美國(guó)Fred Hutchinson癌癥中心Cyrus Ghajar教授發(fā)表了News & Views文章A tumor-derived metabolite primes the leptomeningeal pre-metastatic niche，高度評(píng)價(jià)該研究在軟腦膜轉(zhuǎn)移研究中的概念性突破。評(píng)論指出，該研究開(kāi)創(chuàng)性地將“轉(zhuǎn)移前生態(tài)位”理論拓展至軟腦膜體系，填補(bǔ)了該領(lǐng)域二十年的理論盲區(qū)。尤為關(guān)鍵的是，原文揭示了一個(gè)反直覺(jué)的事實(shí)：腫瘤在播散至軟腦膜之前，已通過(guò)細(xì)胞外囊泡遠(yuǎn)程遞送代謝物5-HIAA，提前改造了脈絡(luò)叢血管——將其變成為自己敞開(kāi)的轉(zhuǎn)移大門，而AHR信號(hào)正是這扇門的分子鎖扣。這一發(fā)現(xiàn)不僅將轉(zhuǎn)移前生態(tài)位的版圖首次完整延伸至中樞神經(jīng)界面，更將脈絡(luò)叢血管鎖定為軟腦膜轉(zhuǎn)移的戰(zhàn)略關(guān)口，為這一難治性疾病提供了早期預(yù)防性干預(yù)的精準(zhǔn)靶點(diǎn)。

遲喻丹課題組長(zhǎng)期致力于中樞神經(jīng)系統(tǒng)屏障系統(tǒng)與腫瘤微環(huán)境研究，從免疫微環(huán)境重塑、代謝重編程、表觀轉(zhuǎn)錄調(diào)控等多個(gè)維度，系統(tǒng)揭示中樞屏障在腫瘤腦轉(zhuǎn)移及腦血管疾病中的動(dòng)態(tài)演變規(guī)律，并致力于將基礎(chǔ)研究成果向臨床轉(zhuǎn)化，推動(dòng)中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病診療模式從被動(dòng)干預(yù)走向主動(dòng)預(yù)測(cè)與精準(zhǔn)治療。課題組依托復(fù)旦大學(xué)腦科學(xué)轉(zhuǎn)化研究院、華山醫(yī)院、華東醫(yī)院、腫瘤醫(yī)院，擁有完善的多組學(xué)平臺(tái)、高分辨動(dòng)態(tài)成像系統(tǒng)、臨床前動(dòng)物模型及國(guó)際頂尖的臨床研究平臺(tái)。團(tuán)隊(duì)氛圍活躍，科研資源充沛。現(xiàn)誠(chéng)聘博士后2-3名。如果你愿在基礎(chǔ)與臨床交叉的前沿領(lǐng)域深耕，歡迎加入我們，一起探索中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的新邊界。請(qǐng)投遞個(gè)人簡(jiǎn)歷。期待與你一起在“非主流”道路上策馬奔騰！

https://www.nature.com/articles/s43018-026-01145-y

制版人： 十一

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