Sci?Signal封面+Nat Comm丨曹聰課題組發現RAB5IF促Gαi1/3蛋白SUMO化修飾拮抗小鼠抑郁樣行為

世衛組織預測，2030年嚴重抑郁障礙（MDD）將成為全球疾病負擔的首要挑戰【1, 2】。目前中國患有抑郁障礙的人數約為9500萬。抑郁障礙的主要癥狀表現為顯著而持久的心境低落、興趣減退、快感缺乏、思維遲緩、認知功能受損【2】。每年有超過70萬人因抑郁而選擇自殺【1, 2】。目前治療主要包括抗抑郁藥物、心理治療以及一系列非藥物性治療手段，后者包括電休克療法、重復經顱磁刺激等【3】。目前臨床使用的抗抑郁藥物普遍存在著起效緩慢、有效率低、不良反應多及用藥后復發率高等問題【2, 3】。單次注射低劑量的NMDA受體阻斷劑氯胺酮能夠達到快速且持續的抗抑郁效果【4, 5】。臨床試驗數據揭示氯胺酮在療效和安全性方面仍然存在很大的挑戰【4, 5】。還有一部分的TRD患者對氯胺酮治療無效【4, 5】。因此，迫切需要研究抑郁障礙的關鍵新靶點，深入了解新靶點作用機制，并以此為基礎開發首創性新型藥物。

曹聰課題組前期研究發現并確立Gαi1/3（G蛋白抑制型α亞基1和3）作為抑郁障礙核心新靶點。Gαi1/3在抑郁模型中表達顯著下調。小鼠海馬區神經元特異性敲減（nKD）或者條件性敲除（cKO）Gαi1/3后誘導小鼠抑郁樣行為【6, 7】；反之，CMS模型鼠海馬區注射Gαi3過表達病毒則緩解CMS小鼠抑郁樣行為【6】。海馬等腦區BDNF及其信號減弱與抑郁癥發生發展密切相關【8】。前期機制研究發現，在BDNF刺激下，Gαi1/3和TrkB互作并介導下游Akt-mTOR等信號轉導；而Gαi1/3敲除、敲減顯著抑制BDNF誘導的下游信號活化，海馬神經元樹突數目、長度及單位距離樹突棘的數目亦顯著下降，從而創新性地揭示了該蛋白通過介導BDNF信號轉導而跨越傳統GPCR信號范疇的新功能。

2026年3月31日，蘇州大學曹聰課題組在Science Signaling以封面論文在線發表題為The protein RAB5IF promotes BDNF signaling by stimulating the SUMOylation of Gαi1/3 to reduce depressive-like behaviors in mice 的研究論文【9】。該論文揭示了抑郁狀態下除Gαi1/3蛋白表達下調外，還存在翻譯后修飾（PTM）功能異常。運用質譜分析等技術發現Gαi1/3蛋白在Lys277位點的類泛素樣修飾（SUMO）是其與TrkB受體形成信號轉導復合物并激活下游Akt-mTOR通路的關鍵，該修飾受線粒體蛋白RAB5IF（RAB5交互因子）調控的Sumo2翻譯所驅動。RAB5IF通過選擇性增強Sumo2 mRNA的翻譯效率來上調其蛋白水平。SUMO2是形成TrkB-SUMO2-Gαi1/3復合物及激活下游信號通路的關鍵；而敲低SUMO2會阻斷TrkB與Gαi1/3的結合，并顯著降低下游信號活化。

在體外培養的小鼠海馬神經元中，敲減RAB5IF導致線粒體片段化、線粒體嵴的數量降低，引發線粒體功能障礙；并抑制BDNF誘導的下游信號活化，減少神經元樹突復雜性、單位距離內樹突數目和突觸數量；反之，過表達RAB5IF則促進BDNF下游信號活化，增加神經元樹突復雜性、單位距離內樹突棘數目和突觸數量。

動物實驗發現，海馬神經元特異性敲減RAB5IF誘導小鼠的抑郁樣行為，并顯著抑制海馬CA1區神經元的樹突復雜性、樹突數目和突觸密度。在慢性溫和應激（CMS）抑郁模型小鼠海馬組織中RAB5IF表達水平顯著下降；而小鼠海馬神經元特異性過表達RAB5IF則緩解小鼠的抑郁樣行為，并抑制CMS誘導的海馬神經元損傷。進一步研究發現Gαi1/3第277位賴氨酸（Lys277）的SUMO化修飾是BDNF誘導形成TrkB-SUMO2-Gαi1/3復合物及激活下游信號通路所必需的。海馬神經元特異性敲低SUMO2，或海馬神經元過表達無法進行SUMO化修飾的Gαi1/3突變（K277R），均會抑制BDNF信號傳導并誘導小鼠產生抑郁樣行為。

綜上，該論文闡明了由Gαi1/3表達下調以及由RAB5IF-SUMO2驅動的SUMO化修飾障礙所構成的“表達-功能”雙重受損模式，協同阻斷BDNF信號，介導抑郁樣行為。為抑郁障礙的精準干預提供了全新的信號靶點。

RAB5IF介導Gαi1/3的SUMO化修飾強化BDNF信號拮抗抑郁樣行為

然而，中樞神經元并非孤立存在，其結構與功能的維持高度依賴于腦內微血管網絡提供的微環境支持。抑郁障礙患者腦內存在以血腦屏障通透性增加、微血管密度降低及血流動力學下降為特征的“血管-神經”穩態失衡，進而影響氧氣和營養物輸送到關鍵腦區進而加劇抑郁癥狀【10-13】。VEGF是關鍵的促血管新生因子之一。曹聰課題組前期研究發現Gαi1/3位于VEGFR2信號復合物中。Gαi1/3敲低、敲除后抑制VEGF誘導的VEGFR2內吞及下游信號活化，并抑制血管新生【14】。

近期，蘇州大學曹聰課題組在Nature Communications發表了題為Endothelial RAB5IF is required for pathological and developmental retinal angiogenesis 的研究論文。該研究證實RAB5IF-SUMO2促Gαi1/3的SUMO化修飾在血管新生中的關鍵作用。

單細胞測序與體內外實驗驗證發現RAB5IF在病理性新生血管簇的內皮細胞中顯著富集。內皮特異性敲低及條件性敲除RAB5IF后抑制病理性新生血管。蛋白質組學分析鎖定SUMO2為其核心下游靶點。RAB5IF的缺失會下調RPS23等核糖體蛋白，導致80S核糖體與Sumo2 mRNA的結合受阻，從而在翻譯起始階段抑制SUMO2的蛋白合成。SUMO2介導的Gαi1/3 SUMO化修飾，是其與VEGF受體VEGFR2結合并激活下游信號通路的必要條件【15】。而內皮細胞內RAB5IF缺失導致的Gαi1/3 SUMO化修飾障礙從而抑制VEGF信號轉導阻礙血管新生【15】。因此，內皮細胞中的RAB5IF-SUMO2異常降低Gαi1/3 SUMO化修飾水平，導致血管新生受阻并破壞了神經營養支持，建立了從血管內皮功能失活到神經元功能損傷的完整理論邏輯。

RAB5IF-SUMO2促Gαi1/3的SUMO化修飾介導VEGF信號轉導并促血管新生

1.https://doi.org/10.1126/scisignal.aec8898

2.https://doi.org/10.1038/s41467-025-66212-x

制版人：十一

參考文獻

[1] W. Marx, B. Penninx, M. Solmi, T.A. Furukawa, J. Firth, A.F. Carvalho, M. Berk, Major depressive disorder,Nat Rev Dis Primers, 9 (2023) 44.

[2] S. Marwaha, E. Palmer, T. Suppes, E. Cons, A.H. Young, R. Upthegrove, Novel and emerging treatments for major depression,Lancet, 401 (2023) 141-153.

[3] G.S. Malhi, J.J. Mann, Depression,Lancet, 392 (2018) 2299-2312.

[4] C. Liao, A.N. Dua, C. Wojtasiewicz, C. Liston, A.C. Kwan, Structural neural plasticity evoked by rapid-acting antidepressant interventions,Nat Rev Neurosci, 26 (2025) 101-114.

[5] S.Y. Smith-Apeldoorn, J.K. Veraart, J. Spijker, J. Kamphuis, R.A. Schoevers, Maintenance ketamine treatment for depression: a systematic review of efficacy, safety, and tolerability,Lancet Psychiatry, 9 (2022) 907-921.

[6] X. Shi, X.Z. Zhou, G. Chen, W.F. Luo, C. Zhou, T.J. He, M.T. Naik, Q. Jiang, J. Marshall, C. Cao, Targeting the postsynaptic scaffolding protein PSD-95 enhances BDNF signaling to mitigate depression-like behaviors in mice,Sci Signal, 17 (2024) eadn4556.

[7] J. Marshall, X.Z. Zhou, G. Chen, S.Q. Yang, Y. Li, Y. Wang, Z.Q. Zhang, Q. Jiang, L. Birnbaumer, C. Cao, Antidepression action of BDNF requires and is mimicked by Galphai1/3 expression in the hippocampus,Proc Natl Acad Sci U S A, 115 (2018) E3549-E3558.

[8] E. Castren, L.M. Monteggia, Brain-Derived Neurotrophic Factor Signaling in Depression and Antidepressant Action,Biol Psychiatry, 90 (2021) 128-136.

[9] X. Shi, H.Q. Liu, S.Z. Cai, Y.H. Shen, J.L. Chai, M.Q. Zhang, C.Y. Xu, Z.Q. Zhang, J. Marshall, C. Cao, The protein RAB5IF promotes BDNF signaling by stimulating the SUMOylation of Galpha(i1/3) to reduce depressive-like behaviors in mice,Sci Signal, 19 (2026) eaec8898.

[10] S. Najjar, D.M. Pearlman, O. Devinsky, A. Najjar, D. Zagzag, Neurovascular unit dysfunction with blood-brain barrier hyperpermeability contributes to major depressive disorder: a review of clinical and experimental evidence,J Neuroinflammation, 10 (2013) 142.

[11] W.D. Taylor, H.J. Aizenstein, G.S. Alexopoulos, The vascular depression hypothesis: mechanisms linking vascular disease with depression,Mol Psychiatry, 18 (2013) 963-974.

[12] C. Menard, M.L. Pfau, G.E. Hodes, V. Kana, V.X. Wang, S. Bouchard, A. Takahashi, M.E. Flanigan, H. Aleyasin, K.B. LeClair, W.G. Janssen, B. Labonte, E.M. Parise, Z.S. Lorsch, S.A. Golden, M. Heshmati, C. Tamminga, G. Turecki, M. Campbell, Z.A. Fayad, C.Y. Tang, M. Merad, S.J. Russo, Social stress induces neurovascular pathology promoting depression,Nat Neurosci, 20 (2017) 1752-1760.

[13] S.S. Newton, R.S. Duman, Regulation of neurogenesis and angiogenesis in depression,Curr Neurovasc Res, 1 (2004) 261-267.

[14] J. Sun, W. Huang, S.F. Yang, X.P. Zhang, Q. Yu, Z.Q. Zhang, J. Yao, K.R. Li, Q. Jiang, C. Cao, Galphai1 and Galphai3mediate VEGF-induced VEGFR2 endocytosis, signaling and angiogenesis,Theranostics, 8 (2018) 4695-4709.

[15] W. Bai, D.P. Yin, G. Chen, Y. Lu, Q. Jiang, K.R. Li, J. Yao, C. Cao, Endothelial RAB5IF is required for pathological and developmental retinal angiogenesis,Nat Commun, 16 (2025) 11402.

（可上下滑動閱覽）

學術合作組織

（*排名不分先后）

戰略合作伙伴

（*排名不分先后）

轉載須知

【非原創文章】本文著作權歸文章作者所有，歡迎個人轉發分享，未經作者的允許禁止轉載，作者擁有所有法定權利，違者必究。

BioArt

Med

Plants

人才招聘

近期直播推薦

點擊主頁推薦活動

關注更多最新活動！