STTT｜龔侃/孫露洋/張青團隊揭示糖皮質激素抑制組蛋白乳酰化，提出與HIF-2α抑制劑聯合治療腎癌新策略

腎細胞癌（ R enal C ell C arcinoma ， RCC ）是泌尿系統常見惡性腫瘤，其中透明細胞腎細胞癌（ C lear C ell RCC ， ccRCC ）占絕大多數【1】。在遺傳型與散發型 ccRCC 中， VHL （ V on Hippel–Lindau ）抑癌基因雙等位失活是關鍵驅動事件之一，可造成 “ 假性缺氧 ” 并持續穩定 HIF-2α （ H ypoxia-inducible F actor-2α ）主導的致癌轉錄程序，從而推動血管生成、細胞增殖與代謝重塑【2】。圍繞該通路開發的 HIF-2α 抑制劑貝組替凡已進入臨床應用；在既往接受系統治療的晚期 / 轉移性 RCC 人群中，其客觀緩解率總體約在 20%–25% 區間【3】。因此，圍繞 HIF-2α 抑制劑的多種聯合方案（如與免疫檢查點抑制劑或酪氨酸激酶抑制劑聯用）正在推進臨床研究 （ NCT07187778 、 NCT07049926 ）【4, 5】，亟需進一步明確 能夠實現 機制互補的聯合 治療 策略。

ccRCC 同時也是典型的 “ 代謝腫瘤 ” 。 VHL 缺失不僅觸發轉錄重編程，也將細胞代謝推向更依賴糖酵解的狀態，并伴隨乳酸生成與積累【6】。由此引出一個重要問題： 糖酵解 偏好是否可以轉化為 促癌轉錄程序，并由此暴露可干預的代謝 偶聯 表觀脆性？

近日 ，北京大學龔侃/孫露洋團隊聯合德克薩斯大學西南醫學中心張青團隊在Signal Transduction and Targeted Therapy發表研究論文Glucocorticoids elevate clear cell renal cell carcinoma sensitivity to HIF-2α inhibitors by suppressing H4K12lactylation，揭示組蛋白H4K12乳酰化（ H4K12la ）是VHL缺失ccRCC中一個關鍵的“代謝—表觀遺傳”放大器，通過正反饋環路將乳酸積累轉化為持續增強的促癌轉錄信號，驅動腎癌進展；而糖皮質激素（以地塞米松為代表）可抑制該環路，并進一步增強HIF-2α抑制劑療效，為ccRCC提供了臨床可及的潛在聯合治療方案。

亮點 1 ｜臨床關聯： ccRCC 中 顯著升高 的 H4K12la 水平與患者不良預后相關

在多癌種組織芯片（ 14 種腫瘤， 90 對癌 / 癌旁）及 ccRCC 配對隊列（ 70 對散發 型及 2 9 對 遺傳 型 ）的免疫組化中， H4K12la 水平 在 ccRCC 中升高最為顯著；其 高 水平與更高 臨床 分期 、病理分級 及更差 預后 相關，提示 H4K12la 可作為 ccRCC 潛在預后標 志 物。

亮點 2 ｜ 乳酸 “ 成癮 ” ： VHL 缺失驅動 H4K12la – PGK1 – 乳酸 正反饋 環路 ， 強化 糖酵解與促癌轉錄 程序

ATAC-seq 與 CUT&Tag 等組學 分析結果 顯示， VHL 缺失細胞 中 染色質 可及性增加 ， 且 H4K12la 在啟動子區域顯著富集， 促進 糖酵解關鍵酶 PGK1 及腎譜系相關轉錄因子 PAX8 等 ccRCC 關鍵基因的轉錄激活。機制上， PGK1 促進 糖酵解 及 乳酸生成；乳酸 進一步 促進 靶基因啟動子區的 H4K12la 水平升高及靶基因表達 ，形成自我強化的 “H4K12la–PGK1– 乳酸 ” 正反饋環路， 強化糖酵解與促癌轉錄程序 。

亮點 3 ｜ 老藥新用 ：糖皮質激素抑制 H4K12la 并增敏 HIF-2α 抑制劑

對 2,468 種 FDA 已批準藥物的 藥物， 高內涵篩選鑒定出多種糖皮質激素可顯著降低 VHL 缺失腎癌細胞中的 H4K12la 水平，其中地塞米松效應突出。 地塞米松 激活糖皮質激素受體入核，結合糖酵解基因啟動子并轉錄抑制糖酵解相關靶基因，進而降低乳酸生成及 H4K12la 水平，從源頭打斷正反饋環路；在 小鼠體內細胞系移植瘤（ CDX ）和患者來源移植瘤（ PDX ） 模型 中， DEX 與 HIF-2α 抑制劑貝組替凡（ Belzutifan ）聯用較單藥更顯著抑制腫瘤生長，提示聯合策略具有機制互補性與增敏潛力。

本研究的創新點在于將 ccRCC 中 “ 乳酸富集 ” 從代謝表型推進為可操作的 表觀遺傳放大器與治療脆性。 乳酸不僅是代謝終產物，更可通過 H4K12la 這一組蛋白修飾將代謝狀態 “ 寫入 ” 啟動子染色質，形成可自我維持的糖酵解轉錄正反饋，從而解釋 VHL 缺失 ccRCC 中糖酵解優勢如何長期 持續 。與此同時，研究也重新定位 了 糖皮質激素在腫瘤代謝 與 表觀遺傳交匯點的功能。除傳統抗炎 / 免疫調節維度外，糖皮質激素從源頭降低乳酸并 抑 制 H4K12la ，進而與 HIF-2α 抑制形成互補，為 VHL 缺失 ccRCC 提供一種臨床可及的聯合用藥策略。當然，糖皮質激素的免疫與代謝效應具有情境依賴性，未 來仍需進一步回答： 潛在高 獲益人群如何界定、最佳劑量 / 劑型 / 療程如何優化、與免疫治療 的聯用 效應如何評估等關鍵問題。

北京大學 基礎醫學院 孫露洋教授、北京大學第一醫院龔侃教授、德克薩斯大學西南醫學中心張青教授為通訊作者；北京大學第一醫院張克楠博士為第一作者，北京大學何林副研究員為共同第一兼共同通訊作者。

原文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41392-026-02622-7

孫露洋教授團隊主要從事 細胞微環境信號的表觀編譯與 干預 研究 ，團隊詳情請見： https://sbms.bjmu.edu.cn/jsdw/bssds/Luyang_Sun.html 。本團隊目前在招聘博士后與科研助理，歡迎推薦加盟 ，。

龔侃教授團隊 長期致力于泌尿生殖系統腫瘤的罕見疑難病的診、防、治攻關研究 ，本團隊目前在招聘博士后與科研人員，歡迎推薦加盟。

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制版人：十一

參考文獻

1 Bray, F. et al. Global cancer statistics 2018: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries.CA Cancer J. Clin. 68 , 394-424 (2018).

2 Gossage, L., Eisen, T. & Maher, E. R. VHL, the story of a tumour suppressor gene.Nat. Rev. Cancer15 , 55-64 (2015).

3 Choueiri, T. K. et al. Inhibition of hypoxia-inducible factor-2alpha in renal cell carcinoma with belzutifan: a phase 1 trial and biomarker analysis.Nat. Med.27 , 802-805 (2021).

4 Choueiri, T. K. et al. Belzutifan plus cabozantinib as first-line treatment for patients with advanced clear-cell renal cell carcinoma (LITESPARK-003): an open-label, single-arm, phase 2 study.Lancet Oncol. 26 , 64-73 (2025).

5 Suarez, C. et al. Novel pembrolizumab-based treatments as first-line therapy in advanced clear-cell renal cell carcinoma: substudy 03A of the open-label, umbrella platform, phase I/II KEYMAKER-U03 trial.Ann. Oncol.37 , 229-240 (2026).

6 Li, B. et al. Fructose-1,6-bisphosphatase opposes renal carcinoma progression.Nature513 , 251-255 (2014).

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