Nature | 腫瘤異位表達的NMDAR觸發自身免疫的機制

撰文 | Enigma

自身免疫與抗腫瘤免疫，看似天平的兩端，實則同根同源。當免疫系統在攻擊腫瘤的同時，也可能“誤傷”正常組織，造成自身免疫性疾病。這種現象在神經 系統 副腫瘤綜合征中尤為突出，其中抗NMDA受體腦炎（ANRE）是一個經典范例。患者體內會產生攻擊大腦NMDA受體的自身抗體，引發嚴重的神經癥狀，但其根源卻往往指向體內的腫瘤。那么，腫瘤與自身免疫之間究竟存在著怎樣的聯系？自身抗體又是如何從無害的“胚系”版本，演變為致病的“殺手”？

今日 ，美國冷泉港實驗室Tobias Janowitz與Hiro Furukawa團隊在Nature上發表了文章 Ectopic NMDAR expression in cancer unmasks germline-encoded autoimmunity ，揭示了三陰性乳腺癌中異位表達的NMDAR如何驅動B細胞產生自身抗體，并完整描繪了從“抗癌”到“致自身免疫病”的免疫演化路徑。

自身抗體源于胚系免疫球蛋白

研究團隊在三陰性乳腺癌小鼠模型中誘導腫瘤異位表達NMDAR（GluN1-GluN2B），發現其可招募B細胞并驅動親和力成熟和類型轉換。通過單細胞測序和B細胞受體譜系重建，他們發現這些成熟的高親和力致病抗體，其胚系前體竟是具有低親和力NMDAR結合能力的“天然自身抗體”。這一發現首次將胚系編碼的抗體與自身免疫性疾病直接聯系起來。

抗體功能多樣性的結構基礎

利用冷凍電鏡技術，研究團隊解析了多種腫瘤來源的成熟抗體及其胚系前體與NMDAR復合物的高分辨率結構。這些抗體結合在NMDAR氨基末端結構域的不同表位上，有的甚至結合在GluN1和GluN2B亞基的界面，顯示出多樣化的結合模式。更重要的是，不同的結合方式導致了截然相反的功能：有的抗體（如SK3D）能穩定NMDAR的“預激活”構象，增強通道電流；而有的抗體（如SK5G）則傾向于穩定“非活性”構象，抑制通道電流。

從抗癌到致病的一體兩面

在功能上，增強NMDAR功能的抗體（如SK3D）能直接誘導NMDAR陽性腫瘤細胞的興奮性毒性死亡，并激活免疫反應，在體內顯著抑制腫瘤生長，甚至達到病理學完全緩解。然而，將這種增強型抗體直接注入小鼠腦室，卻能精確模擬出ANRE的兩大核心癥狀：自主神經功能紊亂（如體溫升高）和癲癇發作閾值降低。相反，抑制型抗體（如SK5G）則無此效應。

臨床關聯：腫瘤NMDAR表達與抗體產生

在53例三陰性乳腺癌患者中，約15%的患者血漿中存在可檢測的抗NMDAR抗體，且這些患者預后更好，無疾病進展。免疫組化和流式細胞術證實，在抗體陽性的患者腫瘤中，確實存在NMDAR陽性表達的癌細胞。

總之，這項研究揭示了癌癥免疫與自身免疫之間的“機械性權衡”，為理解自身免疫病的起源提供了全新框架，也為未來開發更安全的免疫療法提供了思路。

https://www.nature.com/articles/s41586-026-10278-0

制版人：十一

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