Nature Neuroscience：徐天樂/李偉廣合作揭示恐懼記憶建立和消退的核心分子機(jī)制

編輯丨王多魚

排版丨水成文

趨利避害，是生存的本能。人們既能從經(jīng)歷過的危險(xiǎn)事件中“長(zhǎng)記性”（恐懼記憶），也能在解除危險(xiǎn)后的安全環(huán)境中逐漸“放下恐懼”（恐懼消退）?？謶钟洃浽诳勺冃裕↙ability）與穩(wěn)定性（Stability）之間的動(dòng)態(tài)平衡，對(duì)人類生存適應(yīng)至關(guān)重要。

然而過度的、無法消退的恐懼記憶則是焦慮癥以及創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙（PTSD）的核心病理特征。既往研究認(rèn)為，恐懼記憶儲(chǔ)存在被稱為印跡細(xì)胞（engram cell）的一小群興奮性谷氨酸能神經(jīng)元中。近年來的研究提示，抑制性 γ-氨基丁酸（GABA）能神經(jīng)元也參與記憶印跡的分配與調(diào)控。然而，抑制性神經(jīng)元如何在分子層面影響記憶的“穩(wěn)定”和“可變”，其機(jī)制尚不明確。

2026 年 3 月 31 日，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院松江研究院徐天樂教授、復(fù)旦大學(xué)腦科學(xué)轉(zhuǎn)化研究院李偉廣研究員作為共同通訊作者（博士后吳延?jì)?/strong>、谷雪，博士研究生孔雅蕾、楊朔為論文共同第一作者），在Nature Neuroscience上發(fā)表了題為：Neuropeptide Y co-opts neuronal ensembles for memory lability and stability 的研究論文。

該研究揭示了小鼠大腦腹側(cè)海馬 CA1（vCA1）區(qū)中表達(dá)神經(jīng)肽 Y（NPY）的 GABA 能神經(jīng)元在恐懼消退過程中被特異性招募，其釋放的 NPY 信號(hào)，通過兩種親和力不同且表達(dá)高度分離的受體（NPY1R 和 NPY2R），實(shí)現(xiàn)分階段協(xié)同調(diào)控恐懼記憶更新：早期促進(jìn)恐懼消退的快速啟動(dòng)，后期則穩(wěn)定消退記憶。

印跡細(xì)胞（engram cell）由活動(dòng)依賴性募集的興奮性主神經(jīng)元亞群形成，而抑制性神經(jīng)元?jiǎng)t調(diào)控記憶的穩(wěn)定性與不穩(wěn)定性。目前尚不清楚特定類型的中間神經(jīng)元是否優(yōu)先參與決定記憶的最終命運(yùn)。

在這項(xiàng)最新研究中，研究團(tuán)隊(duì)以雄性小鼠的線索性恐懼記憶訓(xùn)練與消退為模型，發(fā)現(xiàn)大腦腹側(cè)海馬 CA1（vCA1）區(qū)中表達(dá)神經(jīng)肽 Y（Neuropeptide Y，NPY）的 GABA 能中間神經(jīng)元通過快速 GABA 能抑制促進(jìn)記憶獲取，并通過神經(jīng)肽 Y 介導(dǎo)的慢速抑制促進(jìn)消退。

具體表現(xiàn)為：隨著消退學(xué)習(xí)的推進(jìn)，NPY+ 神經(jīng)元鈣活動(dòng)動(dòng)態(tài)及 vCA1 區(qū) NPY 釋放水平逐步升高，行為狀態(tài)從“恐懼激活”轉(zhuǎn)變?yōu)椤翱謶忠种啤薄?/p>

進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)證明，NPY 通過作用于分別表達(dá) NPY1R 和 NPY2R 的兩個(gè)非重疊神經(jīng)元亞群（前者調(diào)控消退早期快速階段，后者調(diào)控晚期慢速階段），必要且充分地控制記憶消退的速率與程度。

這些發(fā)現(xiàn)表明，中間神經(jīng)元通過亞型特異性的慢速肽能抑制機(jī)制，直接調(diào)控印跡細(xì)胞的可塑性平衡——即不穩(wěn)定性與穩(wěn)定性之間的動(dòng)態(tài)轉(zhuǎn)換。

神經(jīng)肽 Y 通過其雙受體系統(tǒng)招募恐懼記憶（NPY2R）和消退記憶（NPY1R）印跡神經(jīng)元集群，分別調(diào)控恐懼記憶的可變性與穩(wěn)定性。

總的來說，這項(xiàng)研究為理解焦慮癥和 PTSD 等疾病的神經(jīng)機(jī)制提供了新視角，相關(guān)疾病可能涉及 NPY 系統(tǒng)功能異常，導(dǎo)致恐懼記憶過度穩(wěn)定而難以更新。在將來，或可通過藥物或神經(jīng)調(diào)控技術(shù)精準(zhǔn)調(diào)控“NPY→NPY1/2R”通路，在消退早期適度增強(qiáng)“NPY→NPY2R”通路，有助于提高記憶的可更新性；在后期階段調(diào)控“NPY→NPY1R”通路，可影響消退記憶的穩(wěn)定程度。這些發(fā)現(xiàn)也為優(yōu)化暴露療法等干預(yù)策略提供了新思路。

論文鏈接：

https://www.nature.com/articles/s41593-026-02235-x