Sci Adv丨李鵬飛團(tuán)隊(duì)構(gòu)建人源腸道類器官模型模擬猴痘病毒感染和抗病毒藥物篩選

猴痘病毒（ Monkeypox virus,MPXV）在近年來的全球暴發(fā)中，不僅可引起典型的皮膚和黏膜損傷，也常伴隨直腸炎、腹瀉等腸道表現(xiàn)，提示腸道可能是該病毒重要的受累部位之一。然而，目前對于 MPXV 是否具有較強(qiáng)的人腸道感染能力、可造成何種組織損傷，以及如何在體外穩(wěn)定重建這一感染過程，仍缺乏系統(tǒng)研究。

2026 年 3 月 27 日，四川大學(xué)華西醫(yī)院 李鵬飛 課題組 聯(lián)合荷蘭伊拉斯姆斯醫(yī)學(xué)中心潘秋衛(wèi)等 團(tuán)隊(duì) 在 Science Advances 期刊在線發(fā)表題為 Primary human intestinal organoids model enteric infection of monkeypox virus and enable scalable drug discovery 的研究 論文 。 該研究結(jié)合臨床病例與體外模型，系統(tǒng)解析了猴痘病毒的腸道感染特征，并建立了基于人源腸道類器官的感染與藥物篩選平臺。

在體外模型中，研究者發(fā)現(xiàn) MPXV 能夠在腸道類器官中持續(xù)復(fù)制并產(chǎn)生感染性病毒顆粒，同時(shí)伴隨明顯的細(xì)胞死亡和上皮結(jié)構(gòu)破壞，較好地再現(xiàn)了臨床觀察到的組織損傷特征。進(jìn)一步分析不同細(xì)胞類型的易感性表明，吸收細(xì)胞和杯狀細(xì)胞對病毒感染高度敏感，而內(nèi)分泌細(xì)胞則幾乎不支持病毒復(fù)制，提示病毒在腸道上皮中具有一定的細(xì)胞嗜性。此外，在極化培養(yǎng)的上皮模型中，病毒主要向腔 面釋放，提示其可能通過腸腔排出，這一特征為臨床中檢測到病毒存在于糞便中的現(xiàn)象提供了實(shí)驗(yàn)依據(jù)。

在機(jī)制層面， 轉(zhuǎn)錄組 分析揭示了 MPXV 感染過程中復(fù)雜而動(dòng)態(tài)的病毒 – 宿主互作。感染后，腸道類器官中大量宿主基因表達(dá)發(fā)生重編程，涉及離子轉(zhuǎn)運(yùn)、免疫反應(yīng)、 DNA 復(fù)制及細(xì)胞應(yīng)激等多個(gè)關(guān)鍵通路，同時(shí)伴隨病毒基因的時(shí)間依賴性表達(dá)變化。進(jìn)一步與此前在皮膚和腎臟類器官中的研究結(jié)果進(jìn)行對比發(fā)現(xiàn)，不同器官之間既存在共同的核心響應(yīng)通路，也呈現(xiàn)出一定的組織特異性特征，提示 MPXV 感染既具有共性的分子機(jī)制，也受到器官微環(huán)境的調(diào)控。

基于該類器官模型良好的可擴(kuò)展性，研究進(jìn)一步開展了抗病毒藥物篩選，對 240 種已知可用于人體的廣譜抗病毒化合物進(jìn)行系統(tǒng)評估，最終篩選出 12 種具有顯著抑制效果的候選藥物。其中，已獲 FDA 批準(zhǔn)的 clofarabine 表現(xiàn)出最強(qiáng)的抗 MPXV 活性，在腸道及皮膚類器官中均可有效抑制病毒復(fù)制，并對當(dāng)前流行的多個(gè)病毒分支（包括 IIb 、 Ia 和 Ib ）均具有穩(wěn)定抑制作用。整體而言，該研究不僅從臨床與實(shí)驗(yàn)兩方面明確了猴痘病毒對人腸道的感染能力及其致病特征，還建立了一個(gè)可用于快速藥物篩選的人源類器官平臺，為應(yīng)對當(dāng)前及未來痘病毒疫情提供了重要技術(shù)支撐。

本研究由四川大學(xué)華西醫(yī)院、荷蘭伊拉斯姆斯醫(yī)學(xué)中心 、華西口腔醫(yī)院 等多個(gè)團(tuán)隊(duì)合作完成。四川大學(xué)華西醫(yī)院李鵬飛研究員為本研究第一作者 兼共同 通訊作者。

招聘啟事：華西醫(yī)院李鵬飛課題組 主要 從事類器官 / 器官芯片的病毒感染模型構(gòu)建、病毒致病機(jī)制解析及抗病毒藥物篩選研究。課題組長李鵬飛入選國家級青年人才項(xiàng)目，近五年以第一作者或通訊作者在 Nature Microbiology 、 Cell Research 、 Science Advances 、 Lancet Microbe 、 Nature Communications 、 Cell Discovery 等期刊發(fā)表多項(xiàng)研究成果?，F(xiàn)因研究發(fā)展需要，擬招聘博士后 2 - 3 名，歡迎具有病毒學(xué)、免疫學(xué)、干細(xì)胞或類器官、人工智能等研究背景的優(yōu)秀青年加入。課題組將提供良好的科研平臺、具有競爭力的薪酬待遇，并全力支持申報(bào)國家及地方各類科研項(xiàng)目。

https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.aea8280

制版人： 十一

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