葛崢教授團隊最新研究成果在血液病學頂尖期刊發表

近日，國際血液病領域權威期刊《Leukemia》(中科院1區Top)在線發表了東南大學附屬中大醫院血液內科葛崢教授團隊的一項最新原創性研究成果，發現代謝重編程與急性淋巴細胞白血病治療耐藥的關鍵新機制，在國際上首次提出應用CK2抑制劑CX-4945通過轉錄抑制糖酵解關鍵基因逆轉耐藥的治療新策略。

葛崢教授是本研究論文的最后通訊作者，美國俄亥俄州立大學宋春華教授為本文共同通訊作者，東南大學醫學院臨床專業型博士研究生張林垚和東南大學附屬中大醫院壽南博士后韓旗醫生為本文第一作者。該研究受到國家自然科學基金面上項目、江蘇省重點研發項目、江蘇省衛生健康委重點項目以及中國博士后面上項目、江蘇省卓越博士后人才項目等資助。

急性淋巴細胞白血病（ALL）是一種發生在B細胞或T細胞系的未成熟淋巴細胞的血液系統高度惡性腫瘤。費城染色體（Ph）陽性ALL（Ph+ALL）的特征是存在[t(9;22)(q34;q11)]染色體易位，即形成BCR::ABL1融合蛋白，約3–5%的兒童ALL及20–30%的成人ALL患者存在此特征。而Ph+ALL亞型急性白血病治療耐藥，一直是國際上面臨的瓶頸問題和臨床挑戰。

在臨床治療中，傳統化學治療對成人Ph+ ALL療效有限。酪氨酸激酶抑制劑（TKIs）雖然顯著提升了Ph+ ALL患者的生存率，但即使是三代TKI仍無法消除耐藥和復發風險，尤其高危患者。針對TKI耐藥的Ph+ ALL，臨床治療選擇有限，主要包括CAR-T、雙特異性抗體以及造血干細胞移植。但是有報道伴有IKZF1基因缺失（Ik6+）Ph+ALL對CAR-T、造血干細胞移植效果均不理想。實際臨床中發現，伴有IKZF1基因缺失（Ik6+）的Ph+ ALL患者，在接受第三代TKI和CD19/CD3 雙特異性抗體貝林妥歐單抗治療后6個月復發，耐藥難治，短期內死亡。由此可見，伴有IKZF1基因缺失（Ik6+）Ph+ALL對TKIs的耐藥問題亟待解決。

研究團隊發現，Ik6+Ph+ALL對TKI敏感性低，與不表達Ik6的細胞相比，表達Ik6的SUP-B15細胞及來自Ik6+Ph+ALL患者的原代細胞對一代和三代TKIs敏感性均有所降低。

為攻克這一難題，團隊構建了Ik6+Ph+ALL對TKI耐藥病人原代細胞的體外和體內動物研究模型。研究發現，在IKZF1基因缺失（Ik6+）Ph+ALL病人來源PDX小鼠模型中，TKIs（一代和三代）與CK2抑制劑CX-4945聯用顯著延長了生存期并降低了白血病負荷，這一結果提示，CX-4945聯合TKI，可增強TKI藥物敏感性，克服耐藥。

進一步探索中，團隊找到與耐藥相關的糖酵解途徑關鍵基因GLUT1。研究表明，CX-4945通過抑制GLUT1轉錄活性和糖酵解代謝重編程機制，可顯著增強TKIs敏感性，克服耐藥。

該研究工作是葛崢教授團隊繼2025年3月在《Blood》發表原創性研究成果后，在急性淋巴細胞白血病耐藥研究方面的又一項重要成果。這些系列性研究再次體現了葛崢教授團隊近年來在國際血液病學領域堅持“臨床-基礎-轉化-臨床”的研究路徑。

據悉，2025年11月，葛崢教授牽頭186家單位成立了江蘇省難治復發白血病診療協作組(Jiangsu Alliance for Refractory/Relapsed Leukemia, JARL），以臨床瓶頸問題為導向，聚焦前沿，推動醫產學研交叉融合。同年12月，東南大學附屬中大醫院血液內科獲批江蘇省血液區域醫療中心，未來有望通過更多原創性和引領性工作，為開創難治復發白血病治療新格局貢獻力量。（編輯王倩 校對劉敏 編審程守勤）