浙江
免疫檢查點阻斷（ICB）療法，特別是靶向PD-1/PD-L1的藥物，已重塑多種實體瘤的治療格局。然而，臨床數據顯示僅約30%的患者能從該療法中獲益。腫瘤細胞常通過下調腫瘤特異性主要組織相容性復合體I類分子來逃避CD8+ T細胞的識別，這是導致免疫治療耐藥的關鍵機制。但令人困惑的是，部分腫瘤特異性MHC-I表達受損的患者仍對ICB治療有響應，其背后的機制尚不明確，探尋這一“例外”背后的奧秘，對拓展免疫治療獲益人群至關重要。
2026年3月30日，南京醫科大學第一附屬醫院陳蕓教授/中山大學鄺棟明教授/山東第一醫科大學種微副教授/上海交大夏青團隊在《Nature Cell Biology》期刊發表題為《Reinvigorating COTL1high NK cells via GITR signalling overcomes immune checkpoint blockade resistance in tsMHC-Iimpaired tumours》的研究論文。該研究鑒定出一類特殊的自然殺傷細胞亞群，揭示了其在MHC-I缺陷型腫瘤中逆轉免疫治療耐藥的關鍵作用，并提出GITR信號通路作為克服耐藥的新靶點。
研究團隊首先通過多中心臨床樣本分析發現，在MHC-I表達受損且CD8+ T細胞浸潤不足的肝癌患者中，部分響應者體內存在一類高表達COTL1的NK細胞亞群。單細胞測序數據顯示，這群細胞在MHC-I缺陷的腫瘤中顯著富集，表達組織駐留和效應分子特征。空間轉錄組學進一步證實，響應者腫瘤組織中COTL1high NK細胞浸潤密度明顯高于非響應者。動物模型中，清除NK細胞可完全消除抗PD-L1治療的效果，證實了該群細胞對免疫治療響應的必要作用。
深入機制研究發現，COTL1high NK細胞與腫瘤相關巨噬細胞存在密切的相互作用。這些巨噬細胞高表達PD-L1及其配體GITRL，而COTL1high NK細胞則高表達GITR。當使用PD-L1抗體治療后，解除了PD-1對GITR信號的抑制作用，激活的GITR信號通路在COTL1high NK細胞中啟動一系列級聯反應：首先增強線粒體氧化磷酸化代謝，促進乙酰輔酶A合成，進而通過H3K27ac組蛋白修飾上調轉錄因子RBPJ的表達。RBPJ直接結合至IFNG和COTL1基因啟動子區域，形成正反饋回路，維持免疫突觸穩定并持續分泌IFN-γ，最終誘導腫瘤細胞MHC-I表達上調，招募并激活CD8+ T細胞。
在MHC-I缺陷的肝癌小鼠模型中，GITR激動劑聯合PD-L1抗體治療展現出協同抗腫瘤效果。聯合治療組腫瘤生長受到顯著抑制，腫瘤浸潤的COTL1high NK細胞和CD8+ T細胞效應功能增強，調節性T細胞比例減少。使用Zfp683基因敲除小鼠（該基因缺失導致COTL1high NK細胞選擇性丟失）或向NK細胞缺陷小鼠回輸GITR敲除的NK細胞，均證實GITR信號在COTL1high NK細胞中介導治療協同效應至關重要。
研究團隊進一步擴展分析發現，COTL1high NK細胞在多種實體瘤（如肺癌、黑色素瘤、鼻咽癌）中普遍存在，其浸潤水平與患者生存期呈正相關，尤其在MHC-I表達受損的患者中能有效預測免疫治療響應。腫瘤類器官培養實驗也證實，聯合激活GITR與PD-L1阻斷可顯著抑制腫瘤細胞增殖并誘導凋亡。
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